Анализ нарушений, выявляемых при GMP-инспектировании (фармацевтическая система качества)
При рассмотрении данных тем мы воспользуемся следующими документами и материалами:
— Правила GMP, утвержденные Приказом Минпромторга России от 14 июня 2013 года № 916;
— Раздел 4 «Общий процесс управления рисками по качеству» («General Quality Risk Management Process») ICH Q9 «Управление рисками по качеству» (ICH Q9 Risk Quality Management);
— Раздел 1 «Фармацевтическая система качества» («Pharmaceutical Quality System») и Раздел 2 «Ответственность руководства» («Management responsibility») ICH Q10 «Фармацевтическая система качества» (ICH Q10 Pharmaceutical Quality System);
— материалы семинаров и статей, опубликованных в России.
Производитель должен производить лекарственные средства так, чтобы гарантировать их соответствие своему назначению, требованиям регистрационного досье или протоколу клинического исследования и исключить риск, связанный с неудовлетворительными безопасностью, качеством, эффективностью. — п. 5. Правил GMP
Правилами GMP установлено, что производитель должен разработать и обеспечить правильное функционирование фармацевтической системы качества, которая включает выполнение требований Правил GMP и осуществление управления рисками для качества.
На конференции «РегЛек-ЕАЭС 2019», среди выявленных при инспектировании производителей лекарственных средств для медицинского применения несоответствий в области фармацевтической системы качества, ФБУ «ГИЛС и НП» были приведены следующие основные нарушения:
— «Производитель не гарантирует выпуск лекарственных средств в соответствии с требованиями нормативной документации РФ. Отсутствует контроль изменений, включающий информирование регуляторного органа России о вносимых изменениях»;
— «Стадии производства лекарственного препарата осуществляется на производственной площадке, не указанной в регистрационном удостоверении»;
— «Оценка качества готовой продукции (для нестерильных твердых лекарственных форм) и получение разрешения на выпуск проводится на основании контроля качества нерасфасованной продукции. Готовая продукция в окончательной упаковке не контролируется»;
— «ФСК не гарантирует проведение расследований отклонений и претензий с определением их истинных причин»;
— «Не предусмотрено проведение/отсутствует обоснование периодичности проведения аудитов поставщиков сырья и вспомогательных материалов»;
— «Не предусмотрено проведение периодических обзоров функционирования фармацевтической системы качества с целью постоянного улучшения продукции, процессов и самой системы».
Примеры выявляемых нарушений: «Производство лекарственного средства осуществляется с нарушением требований регистрационного досье», «Производитель осуществляет производство лекарственных средств не исключая риск, связанный с неудовлетворительными безопасностью, качеством, эффективностью: не проводятся испытания на наличие невидимых механических включений; не осуществляется контроль уровня эндотоксинов в готовой продукции, подвергаемой финишной стерилизации», «Анализ по показателю «Количественное определение» осуществляется с использованием рабочих стандартных образцов предприятия, а не фармакопейных стандартных образцов, указанных в нормативной документации для РФ», «Не исключен риск, связанный с загрязнением упаковки готовой продукции субстанцией β-лактамного антибиотика», «Не обеспечивается однородность серий готовой продукции препарата. Объем серий не соответствует требованиям регистрационного досье препарата в РФ. Коммерческая серия формируется из нескольких серий балка, полученных в различных условиях», п. 5.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА КАЧЕСТВА
Управление качеством как всеобъемлющее понятие, охватывающее все вопросы, которые по отдельности или в целом влияют на качество продукции, представляет собой совокупность организационных мер, направленных на обеспечение соответствия качества лекарственных средств их предназначению. — п. 6. (1.1) Правил GMP
Пунктом 9. (1.4) Правил GMP установлено то, что должна гарантировать фармацевтическая система качества, предназначенная для производства лекарственных средств. Из-за широкого разнообразия продукции, большого количества стадий при производстве иммунобиологических лекарственных препаратов для ветеринарного применения и характера биологических процессов особое внимание необходимо уделять строгому соблюдению валидированных технологических процессов, постоянному контролю всех технологических стадий производства и проведению контроля в процессе производства. Виды контроля, которые имеют решающее значение для оценки качества (например, контроль на отсутствие вирусов), но не могут быть проведены в отношении готовой продукции, должны выполняться на одной из предшествующих стадий производства. Может возникнуть необходимость непрерывного контроля параметров в ходе процесса производства (например, непрерывного контроля физических параметров в ходе ферментации).
Примеры выявляемых нарушений: «Не проводится необходимый контроль промежуточной продукции, контроль в процессе производства, упаковки», п. 9. (1.4) к) (x); п. 81. (66) Приложения № 2; п. 50. (33), п. 82. (65), п. 84. (67) Приложения № 5; «Не проводится оценка проведенных изменений после их внедрения для подтверждения того, что цель изменений была достигнута и это не отразилось на качестве продукции», п. 9. (1.4) н) (хiii); «Не предпринимаются соответствующие корректирующие и (или) предупреждающие действия по результатам расследования отклонений», «Отклонение по температурному режиму в помещении документально не оформлено и не расследовано, не определены и не предприняты корректирующие и предупреждающие действия», «Во время расследования отклонений о несоответствии продукта не устанавливается истинная или наиболее вероятная причина возникновения отклонений», п. 9. (1.4) о) (хiv).
Правилами GMP установлено, что ввод лекарственных средств в гражданский оборот до выдачи уполномоченным лицом разрешения на выпуск не допускается. Уполномоченное лицо удостоверяет, что каждая серия лекарственного средства была произведена и проконтролирована в соответствии с требованиями регистрационного досье и Правил GMP. Все записи должны быть доступны уполномоченному лицу. До момента получения разрешения на выпуск должна быть проведена оценка качества готовой продукции и необходимой документации в порядке, установленном пунктами 202 — 236 Правил GMP. Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие серии готовой продукции установленным требованиям перед выдачей разрешения на выпуск, может опираться на заключение со стороны одного или более уполномоченных лиц о соответствии промежуточных стадий производства установленным требованиям. Такое заключение, выдаваемое другими уполномоченными лицами, должно быть оформлено документально и должно четко определять предмет подтверждения соответствия. Порядок подтверждения должен быть оформлен документально.
Примеры выявляемых нарушений: «Ввод лекарственных средств в гражданский оборот осуществляется до выдачи уполномоченным лицом разрешения на выпуск», п. 9. (1.4) п) (xv), п. 28. (2.4) в) (с), п. 130. (4.27), п. 195. (5.59),; п. 5. (2.1), п. 7. (3.1), п. 26. (6.1) Приложения № 16; «Документально не оформлено заключение о соответствии серии/этапа производства или контроля, выданное другим уполномоченным лицом», п. 8. (3.2), п. 10. (4.1), п. 12. (4.3), п. 13., п. 14. (4.4), п. 19. (5.1). Приложения № 16.
Правилами GMP установлено, что руководство несет ответственность за наличие эффективной фармацевтической системы качества, необходимых ресурсов, а также за то, что обязанности, ответственность и полномочия определены, доведены до сведения каждого работника и выполняются во всех подразделениях производителя. Необходимо проводить периодические обзоры функционирования фармацевтической системы качества с вовлечением в этот процесс руководства для постоянного улучшения продукции, процессов и самой системы. Производитель должен документально оформить фармацевтическую систему качества и контролировать ее эффективность. Производитель должен утвердить руководство по качеству или аналогичный документ, содержащий описание системы управления качеством, включая ответственность руководства.
Согласно п. 1.8 «Quality Manual» («Руководство по качеству») Раздела 1 ICH Q10, необходимо, чтобы описание фармацевтической системы качества включало:
— (a) Политику в сфере качества (согласно Разделу 2);
— (b) Сферу действия фармацевтической системы качества;
— (c) Определение процессов фармацевтической системы качества, их последовательности, связей и взаимозависимости. Полезными инструментами, облегчающими визуализацию процессов фармацевтической системы качества, могут быть карты и диаграммы потока;
— (d) Ответственность руководства в фармацевтической системе качества.
Согласно подпункту (c) п. 2.2. «Политика в сфере качества» («Quality Policy») Раздела 2 ICH Q10, необходимо, чтобы политика в сфере качества доводилась до сведения персонала всех уровней и понималась им.
Примеры выявляемых нарушений: «Процедура по составлению обзоров функционирования фармацевтической системы качества, включая анализ системы со стороны руководства отсутствует», п. 11. (1.6); «Периодичность пересмотра политики в сфере качества для оценки ее постоянной эффективности не установлена», «Не проводилось обучение сотрудников инженерной службы по новой версии руководства по качеству и политики в сфере качества», «Фармацевтическая система качества документально не оформлена», «Руководство по качеству не содержит описание системы управления качеством», п. 5., п. 12. (1.7).
ОРГАНИЗАЦИЯ ПРОИЗВОДСТВА И КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Организация производства и контроля качества лекарственных средств является частью управления качеством, которая гарантирует, что продукция постоянно производится и контролируется по стандартам качества, соответствующим ее предназначению, а также в соответствии с требованиями регистрационного досье, протокола клинических исследований и спецификации на эту продукцию. — п. 13. (1.8) Правил GMP
Основные требования Правил GMP установлены Пунктом 14.
Примеры выявляемых нарушений: «Представленная спецификация по контролю качества препарата не содержит один из показателей», «Показатели выполняются с помощью не включенных в НД методов», «Не представлено обоснование отсутствия контроля по одному из показателей», п. 13. (1.8); «Отсутствуют соответствующие помещения и площади», п. 14. в) (iii); «Отсутствует соответствующее оборудование», п. 14. в) (iii); «Не проводится своевременное обслуживание оборудования», п. 14. в) (iii), п. 82. (3.35); «Используется несоответствующее исходное сырье и упаковочные материалы», п. 14 в) (iii); «Отсутствуют соответствующие условия для хранения и транспортировки исходного сырья, промежуточной и готовой продукции», п. 14. в) (iii).
Контроль качества включает в себя отбор проб, проведение испытаний, проверки на соответствие требованиям спецификаций, а также процедуры организации, документирования и выдачи разрешения на выпуск. Цель контроля качества заключается в недопущении к использованию или реализации материалов или продукции, не удовлетворяющих установленным требованиям. — п. 15. (1.9) Правил GMP
Основные требования к контролю качества установлены пунктом 16 Правил GMP. Результаты испытаний исходного сырья должны соответствовать спецификациям. Если проведение испытаний занимает много времени (например, свободные от специфических патогенов (SPF) яйца (эмбрионы) птиц), может возникнуть необходимость обработки исходного сырья до получения результатов аналитических испытаний. В этих случаях получение разрешения на выпуск готовой продукции зависит от положительных результатов испытания исходного сырья. О требованиях к контролю качества уже говорилось в четвертой части (анализ нарушений, связанных с контрольными лабораториями и мероприятиями по контролю качества).
Примеры выявляемых нарушений: «Отсутствуют утвержденные методики для отбора проб, контроля и испытаний исходного сырья и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции», п. 16. б) (ii), п. 128. (4.25), п. 129. (4.26), п. 214. (6.11); «Фармацевтические субстанции, используемые для производства лекарственных препаратов, не соответствуют регистрационному досье по качественному и количественному составу, и (или) не имеют требуемую чистоту, надлежащую упаковку и правильную маркировку», п. 16. д) (v); «Результаты контроля и испытаний исходного сырья и упаковочных материалов, промежуточной, не расфасованной и готовой продукции, не соответствуют требованиям спецификаций», п. 16. е) (vi); п. 52. (35) Приложения № 5.
ОБЗОР КАЧЕСТВА ПРОДУКЦИИ
Производитель должен регулярно проводить обзоры качества всех произведенных лекарственных препаратов, в том числе лекарственных препаратов, изготовляемых только на экспорт, с целью подтверждения постоянства имеющегося процесса, соответствия действующим спецификациям как на исходное сырье, так и на готовую продукцию, для выявления тенденции и установления возможности улучшения продукции и процесса. — п. 17. (1.10) Правил GMP
Правилами GMP установлено, что такие обзоры должны быть оформлены документально и проводиться, как правило, ежегодно с учетом предыдущих обзоров. Пунктом 18 Правил GMP установлено то, что должно быть включено в обзоры качества. В рамках фармацевтической системы качества производитель и юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение (если они являются разными организациями), должны оценивать результаты обзора качества продукции и делать вывод о необходимости корректирующих и предупреждающих действий или проведения повторной валидации. Если юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение, не является производителем, между указанным лицом и производителем должно быть заключено соглашение, определяющее соответствующие обязанности сторон в отношении составления обзора качества.
Примеры выявляемых нарушений: «Процедурой «Порядок проведения ежегодных обзоров качества» не предусмотрено при составлении ежегодных аналитических обзоров качества продукции принимать во внимание результаты проведенных ранее обзоров», п. 17. (1.10); «Представленные обзоры качества продукции не содержат информацию: обзор исходного сырья и упаковочных материалов, используемых при производстве; обзор критических точек контроля в процессе производства и результатов контроля готовой продукции», п. 18. а) (i); б) (ii); «В рассмотренном обзоре качества препарата отсутствует информация по анализам упаковочных материалов, используемых для производства продукции и информация по работам по контрактам», п. 18. а) (i), м) (xii); «В ежегодных обзорах по качеству отсутствует обзор эффективности и результативности предпринятых корректирующих и предупреждающих действий», п. 18. г (iv); «В процедуре по контролю изменений не предусмотрена оценка эффективности проведенных изменений и периодический обзор всех изменений», п. 9. (1.4) н) (хiii), п. 18. д) (v); «Представленные обзоры качества продукции не содержат требуемой информации: обзор результатов программы мониторинга стабильности и неблагоприятных тенденций», п. 18 ж) (vii); «В обзоре качества продукции отсутствует обзор соглашения с держателем регистрационного удостоверения», п. 18. м) (xii); «В процедуре по проведению обзоров качества продукции не описан порядок передачи данных держателю регистрационного удостоверения», п. 19. (1.11), п. 21.
УПРАВЛЕНИЕ РИСКАМИ ДЛЯ КАЧЕСТВА
Управление рисками для качества является систематизированным процессом оценки рисков для качества лекарственного средства, их контроля, передачи информации, а также обзора в отношении указанных рисков. Этот процесс может проводиться как перспективно, так и ретроспективно. — п. 22. (1.12) Правил GMP
Правилами GMP установлены следующие принципы управления рисками для качества: оценка рисков для качества основывается на научных знаниях, опыте работы в отношении процесса и в конечном счете направлена на защиту пациента; уровень усилий, формализации и документального оформления процесса управления рисками для качества соответствует уровню риска.
Согласно п. 4.6 «Risk Review» («Обзор риска») Раздела 4 ICH Q9, необходимо внедрить механизм обзора или мониторинга событий. Результаты процесса управления рисками необходимо периодически пересматривать с учетом новых знаний и накопленного опыта. Частота любого обзора должна основываться на уровне риска. Обзор риска может включать пересмотр решения по принятию риска.
Примеры выявляемых нарушений: «Не разработана процедура анализа и управления рисками для качества. Документально не проводится анализ рисков», «Не предусмотрено проведение предварительной документированной оценки рисков в случае принятия решения о переупаковке продукции», «В процедуре по корректирующим и превентивным действиям (САРА) не предусмотрена оценка эффективности САРА, с учетом управления рисками для качества», «Оценка рисков не включает контроль выявленных рисков, обзор рисков и обзор действий по снижению/устранению рисков», п. 22. (1.12).
Для функционирования всех элементов фармацевтической системы качества производитель должен обеспечить наличие квалифицированного персонала, надлежащих помещений, оборудования и технических средств. В данной статье приведены только некоторые общие аспекты, касающиеся фармацевтической системы качества, которым необходимо уделять внимание при подготовке к проверке.
Источник
