Проблемы взаимодействия лекарственных средств в кардиологической практике: антигипертензивные и гиполипидемические препараты
*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ
Читайте в новом номере
По данным Всероссийского научного общества кардиологов, смертность от сердечно–сосудистых заболеваний в РФ составляет около 700 человек в год на 100000 населения, что значительно выше, чем в Западной Европе, США и Японии. Другими словами, в России ежегодно более 1 миллиона человек умирает от сердечно–сосудистых заболеваний. Среди важных причин этого явления – высокая распространенность факторов сердечно–сосудистого риска: артериальной гипертензии, гиперлипидемий, сахарного диабета, курения. Хорошо известно, что коррекция факторов риска реально позволяет снизить показатели сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности. С практической точки зрения важно помнить, что уровень АД и концентрация холестерина являются теми факторами риска, относительно которых разработаны эффективные меры фармакотерапии [1].
Совместное назначение нескольких лекарственных средств встречается в современной кардиологической практике очень часто. Так, для артериальной гипертензии показано, что монотерапия может быть эффективной у 30–50% больных с первой и второй степенью повышения АД и лишь в редких случаях – при третьей степени повышения АД, наличии поражения органов–мишеней или сопутствующем сахарном диабете. Исследование НОТ убедительно продемонстрировало необходимость совместного назначения нескольких антигипертензивных препаратов для достижения целевого уровня АД у 63% пациентов [2].
Общие вопросы взаимодействия
лекарственных средств
Под взаимодействием лекарственных средств (ЛС) понимается изменение эффективности и безопасности одного ЛС при одновременном или последовательном его применении с другим ЛС. Клинически значимыми являются взаимодействия ЛС, изменяющие эффективность и безопасность фармакотерапии.
Взаимодействие ЛС, приводящее к повышению эффективности и безопасности фармакотерапии, лежит в основе рационального комбинирования ЛС. Однако взаимодействие ЛС, может приводить и к снижению эффективности фармакотерапии (при этом говорят о нерациональных комбинациях ЛС). Например, практически все нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) снижают эффективность ингибиторов АПФ при артериальной гипертензии. Кроме того, комбинации ЛС могут быть опасными, если повышают риск нежелательных лекарственных реакций (НЛР).
По механизму различают фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействия ЛС. Под фармакокинетическим взаимодействием понимается влияние одного ЛС на фармакокинетические процессы другого. Результатом фармакокинетического взаимодействия является изменение концентрации ЛС в плазме крови. Фармакокинетическое взаимодействие ЛС может происходить на разных уровнях: всасывание (изменение рН желудочного содержимого, изменение моторики ЖКТ, влияние на активность гликопротеина Р), распределение (на уровне связи с белками крови), метаболизм (индукция и ингибирование ферментов метаболизма) и выведение (изменение клубочковой фильтрации, изменение канальцевой секреции, изменение канальцевой реабсорбции). [3]. Из вышеперечисленного наиболее значимым и наиболее изученным представляется взаимодействие на уровне метаболизма ЛС. В настоящее время известно более 300 ЛС, влияющих на метаболизм других ЛС. Индукции и ингибированию могут подвергаться как ферменты I фазы метаболизма (изоферменты цитохрома Р–450), так и ферменты II фазы (УДФ–глюкуронилтрансфераза и др.). Для прогнозирования фармакокинетического межлекарственного взаимодействия применительно к конкретным ЛС необходимо, в частности, знать, является ли лекарственное средство субстратом гликопротеина Р, какие ферменты I фазы (изоферменты цитохрома P–450) метаболизируют это ЛС, какие транспортеры участвуют в его выведении. Из препаратов, часто используемых в кардиологической практике, субстратами гликопротеина Р являются аторвастатин, ловастатин, лозартан. При их совместном применении с ингибиторами гликопротеина Р (верапамил, азоловые противогрибковые средства, тамоксифен, хинидин) концентрация субстратов может повышаться, что может привести к развитию НЛР. Среди ферментов I фазы метаболизма изофермент CYP3А4 метаболизирует около 60% всех известных ЛС, в том числе амлодипин, аторвастатин, верапамил, дилтиазем, ивабрадин, лозартан, ловастатин, нифедипин. К ингибиторам этого изофермента относятся многие макролидные антибиотики, азоловые противогрибковые средства, а также сок грейпфрута. При их приеме метаболизм субстратов CYP3А4 замедляется, так что ЛС–субстрат способно накапливаться в организме и вызывать НЛР [4].
Под фармакодинамическим взаимодействием понимается влияние одного ЛС на процесс генерации и реализации фармакологического эффекта другого, при этом концентрация ЛС в плазме не изменяется. С клинических позиций фармакодинамическое взаимодействие разделяется на антагонизм или синергизм. Под антагонизмом понимается взаимодействие ЛС, которое приводит к угнетению или устранению части или всех фармакологических эффектов одного или нескольких ЛС. Синергизм же характеризуется однонаправленным действием ЛС, обеспечивающим более сильный фармакологический эффект, чем действие каждого ЛС в отдельности. Основные виды синергизма: аддитивное действие (при котором фармакологический эффект комбинации больше, чем действие одного из компонентов, но меньше предполагаемого эффекта их суммы), суммация (фармакологический эффект комбинации ЛС примерно равен сумме каждого из них) и потенцирование (конечный фармакологический эффект комбинации ЛС больше суммы эффектов каждого компонента комбинации). Для предсказания фармакодинамического взаимодействия достаточно представлять себе механизм действия препаратов [3].
Взаимодействие антигипертензивных лекарственных средств
Как известно, целями терапии артериальной гипертензии (АГ) являются увеличение продолжительности жизни пациента, предотвращение фатальных осложнений: инфаркта миокарда, инсульта, почечной недостаточности, облитерирующих заболеваний сосудов нижних конечностей; улучшение качества жизни пациента, предотвращение осложнений, приводящих к инвалидизации, профилактика гипертонических кризов путем достижения целевых значений АД. Общепризнано, что обязательным фоном лечения артериальной гипертензии являются немедикаментозные меры (снижение избыточного веса тела, ограничение потребления соли, спиртных напитков, регулярные физические упражнения и др.). Однако фармакотерапия артериальной гипертензии представляется не менее важной. Она включает диуретики (и прежде всего индапамид), b–адреноблокаторы (атенолол, метопролол, карведилол и др.), антагонисты кальция (пролонгированные лекарственные формы нифедипина, амлодипин), ингибиторы АПФ (эналаприл, цилазаприл и др.), антагонисты ангиотензиновых рецепторов, b–адреноблокаторы, агонисты центральных имидазолиновых рецепторов.
При выборе ЛС врач ориентируется на ряд факторов, в т.ч. социально–экономические, наличие осложнений АГ, сопутствующие заболевания. Важно также оценить наличие дополнительных показаний или противопоказаний для того или иного препарата. Так, тиазидные и тиазидоподобные диуретики (индапамид, индапамид МВ) показаны при сочетании артериальной гипертензии с хронической сердечной недостаточностью, при артериальной гипертензии у пожилых, при изолированной систолической гипертензии; противопоказаны при подагре, почечной недостаточности. Ингибиторы АПФ, например, цилазаприл должны применяться при сочетании артериальной гипертензии с хронической сердечной недостаточностью, дисфункцией левого желудочка, постинфарктным кардиосклерозом, нефропатиями (в т.ч. диабетической) и противопоказаны при беременности, гиперкалиемии, двустороннем стенозе почечных артерий. Дополнительными показаниями к назначению b–адреноблокаторов являются сочетание артериальной гипертензии со стенокардией, постинфарктным кардиосклерозом, хронической сердечной недостаточностью (для карведилола), тахиаритмиями, тогда как пациентам с бронхиальной астмой, ХОБЛ (относительное противопоказание), атрио–вентрикулярной блокадой II–III степени они противопоказаны. Что касается дигидропиридиновых антагонистов кальция и, в частности, амлодипина (Амлотопа), они могут преимущественно применяться у пожилых пациентов; при изолированной систолической гипертензии, стенокардии, заболеваниях периферических сосудов, абсолютных противопоказаний к их назначению нет.
Кроме преимуществ и недостатков каждого класса антигипертензивных средств в отдельности, необходимо учитывать возможность проведения комбинированной терапии. Наиболее частой предпосылкой для этого является недостаточная эффективность монотерапии. В частности, в европейских рекомендациях ЕОГ–ЕОК отдается предпочтение низкодозированным комбинациям нескольких ЛС. Во втором пересмотре Национальных рекомендаций по артериальной гипертензии Комитета экспертов ВНОК (2004 г.) возможность проведения комбинированной антигипертензивной терапии внесена в алгоритм уже у пациентов с 1–й степенью АГ, тогда как у пациентов со 2–й степенью она рекомендуется в большинстве случаев [1].
К преимуществам комбинированной терапии относятся взаимное потенцирование антигипертензивного действия, а значит, повышение эффективности терапии, снижение частоты НЛР (т.к. большинство из них носит дозозависимый характер или ЛС нивелируют НЛР друг друга), увеличение приверженности терапии (т.к. снижается количество принимаемых таблеток). Среди комбинаций двух антигипертензивных препаратов эффективными и безопасными считаются: ингибитор АПФ (цилазаприл) + диуретик (индапамид МВ); диуретик (индапамид МВ) + b–адреноблокатор (атенолол, карведилол); диуретик (индапамид МВ) + антагонист ангиотензиновых рецепторов; дигидропиридиновый антагонист кальция (Амлотоп) + b–адреноблокатор (атенолол, карведилол); антагонист кальция (Амлотоп) + ингибитор АПФ (цилазаприл); антагонист кальция (Амлотоп) + диуретик (индапамид МВ); a–адреноблокатор + b–блокатор (атенолол, карведилол); агонист центральных имидазолиновых рецепторов + диуретик (индапамид МВ). Рациональные комбинации наглядно показаны на рисунке 1.
В качестве примера рациональной комбинации ингибитора АПФ и тиазидоподобного диуретика можно предложить совместное применение препаратов цилазаприл и индапамид МВ. К преимуществам такой комбинации относятся быстрое достижение целевого АД, повышение эффективности терапии, нивелирование НЛР индапамида. Побочные эффекты индапамида связаны с тем, что он увеличивает натрийурез и вызывает «рефлекторную» активацию ренин–ангиотензиновой системы, а также способствует гипокалиемии, тогда как цилазаприл оказывает обратное действие (угнетает ренин–ангиотензиновую систему и задерживает калий в организме). Данная комбинация особенно показана при АГ у пожилых пациентов, изолированной систолической гипертензии, сочетании АГ с сердечной недостаточностью, дисфункцией левого желудочка, нефропатией, в т.ч. диабетической [6].
Другая рациональная комбинация – дигидропиридиновый антагонист кальция амлодипин (Амлотоп) и ингибитор АПФ цилазаприл также способствует повышению эффективности и безопасности терапии, быстрому достижению целевого АД, нивелированию НЛР Амлотопа. В данном случае цилазаприл блокирует активацию симпато–адреналовой и ренин–ангиотензиновой систем, развивающуюся в ответ на вазодилатацию при применении амлодипина (Амлотопа) и способную привести к тахикардии, аритмии и отекам голеней. Комбинация амлодипина (Амлотопа) с цилазаприлом обеспечивает максимальную эффективность и безопасность терапии, и особенно показана при лечении АГ у пожилых пациентов, при изолированной систолической гипертензии, сочетании АГ с ИБС (кода противопоказано применение b–адреноблокаторов или имеется их непереносимость), с заболеваниями периферических сосудов (в т.ч. атеросклероз) [5,6].
Выбор из двух указанных комбинаций должен основываться на степени повышения АД. При первой (140–160/90–95) степени целесообразно применять индапамид МВ и цилазаприл. При третьей степени (АД более 180/ более 100) преимущества имеет комбинация амлодипин (Амлотоп) + цилазаприл. Тогда как для терапии АГ второй степени (160–180/95–100) обе комбинации равнозначны [5].
Помимо рациональной комбинированной терапии, возможно взаимодействие гипотензивных ЛС с препаратами других групп, приводящее к неэффективности лечения или усилению НЛР. Как уже указывалось, НПВП снижают эффективность некоторых гипотензивных средств (в большей степени ингибиторов АПФ, но также и диуретиков, и b–адреноблокаторов) за счет угнетения образования вазодилатирующих простагландинов в почках и способствуют гиперкалиемии. Подобного взаимодействия лишены антагонисты кальция, и, в частности, амлодипин (Амлотоп). Совместное применение ингибиторов АПФ с калийсберегающими диуретиками и препаратами калия нежелательно (особенно у пациентов с почечной недостаточностью в связи с риском гиперкалиемии). Применение витамина D вызывает гиперкальциемию, что приводит к снижению эффективности антагонистов кальция. В свою очередь, противогрибковые азоловые препараты (кетоконазол, флуконазол, интраконазол и др.), являясь ингибиторами изофермента CYP3А4, приводят к увеличению концентрации антагонистов кальция в плазме, что может проявиться в виде НЛР [3].
Взаимодействие гиполипидемических лекарственных средств
При дислипидемиях медикаментозная терапия также является частью комплексного подхода и проводится на фоне выполнения диетических рекомендаций. Часто применяется монотерапия, а выбор препарата базируется на конкретном типе гиперлипидемии и преимущественном повышении того или иного типа липидов крови. Препаратами выбора при большинстве гиперлипидемий являются статины. При этом наиболее часто в клинической практике применяются препараты ловастатина и аторвастатина. Ловастатин (Кардиостатин) – наиболее проверенный «временем», в то время как аторвастатин (Атомакс) – один из самых активных статинов с дополнительным влиянием на триглицериды. Фибраты целесообразно назначать лишь больным с изолированной гипертриглицеридемией (фенотип IV) в сочетании с низким уровнем ХС ЛПВП, а также при комбинированной гиперлипидемии (фенотипы IIb, III).
В ряде случаев при терапии дислипидемий также используют комбинации ЛС. В дополнение к лечению диетой и статином при первичной гиперхолестеринемии, семейной гомозиготной гиперхолестеринемии, а также при семейной гомозиготной ситостеролемии используется эзетимиб – новое гиполипидемическое средство, избирательно угнетающее всасывание холестерина в кишечнике и применяющееся в комбинации со статинами. Данная комбинация является рациональной.
В других случаях, при сочетании гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии статины могут применяться в комбинации с никотиновой кислотой и фибратами. Следует, однако, помнить, что совместный прием статинов и никотиновой кислоты связан с увеличением риска миопатий и поражения печени. Что касается совместного применения статинов и фибратов, то известно, что гемфиброзил, являющийся ингибитором транспортера органических анионов OATP–С (участвует в выведении статинов) и изофермента CYP2C8, повышает максимальную концентрацию статинов в плазме крови, что ассоциируется с повышенным риском развития рабдомиолиза.
Для прогнозирования взаимодействия статинов с препаратами других групп важно знать индивидуальные изоферменты цитохрома Р–450, участвующие в их биотрансофрмации, и транспортеры, участвующие в выведении статинов (табл. 1)
Концентрацию аторвастатина способны повышать итраконазол (ингибитор CYP3A4), ритонавир (ингибитор CYP3A4), эритромицин (ингибитор CYP3A4 и гликопротеина–Р), кларитромицин (ингибитор CYP3A4 и гликопротеина–Р), циклоспорин (ингибитор гликопротеина–Р и ОАТР–С), гемфиброзил (ингибитор UGT1A1, UGT1A3 и ОАТР–С), что ассоциируется с повышением риска НЛР и, в частности, миопатий и рабдомиолиза [7]. Кроме того, широко обсуждается вопрос о возможном взаимодействии аторвастатина с клопидогрелом на уровне CYP3A4. В ряде исследований показано, что аторвастатин уменьшает антиагрегантное действие клопидогрела, но для определения клинического значения взаимодействия аторовастатина и клопидогрела необходимо больше данных [8,9].
Ловастатин способен вызывать НЛР при совместном применении с ЛС, являющимися ингибиторами или индукторами CYP3A4 и (или) гликопротеина–Р, такими как флуконазол (ингибитор CYP3A4) [10]. Особенно опасно сочетание ловастатина с ЛС, одновременно ингибирующими CYP3A4 и гликопротеин–Р, т.к. при этом угнетается не только биотрансформация, но и выведение b–гидроксикислотного метаболита ловастатина, что приводит к повышению его концентрации и ассоциируется с высоким риском развития рабдомиолиза [11]. Например, итраконазол, циклоспорин (ингибиторы CYP3A4 и гликопротеина–Р) значительно повышают максимальную концентрацию b–гидроксикислотного метаболита ловастатина. Причиной повышения концентрации b–гидроксикислотного метаболита ловастатина при его совместном применении с гемфиброзилом является угнетение глюкуронирования. В подобных случаях возрастает риск развития рабдомиолиза [12].
Выводы
1. Для проведения оптимальной индивидуализированной фармакотерапии необходимо понимание фармакодинамических и фармакокинетических процессов, лежащих в основе межлекарственных взаимодействий.
2. Знание рациональных, нерациональных и опасных комбинаций позволяет повысить эффективность терапии и нивелировать побочные эффекты лекарственных средств, в т.ч. при лечении таких значимых заболеваний, как артериальная гипертензия и гиперлипидемия.
3. Препараты, применяемые в кардиологической практике, могут вступать во взаимодействие с рядом лекарственных средств других групп (азоловые противогрибковые средства, макролидные антибиотики и др.), назначаемых по поводу сопутствующих заболеваний, и в результате подобного взаимодействия оказывать нежелательные эффекты при приеме в обычных дозах.
Литература
1. Национальные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии, 2ой пересмотр. – Комитет экспертов ВНОК, 2004г.
2. Чазова И.Е., Ратова Л.Г Комбинированная терапия артериальной гипертонии Сердце, т. 4 №3 2005 г.
3. Кукес В.Г., Фисенко В.П., Стародубцев А.К., Раменская Г.В., Сычев Д.А., Андреев Д.А., Рейхарт Д.В. Метаболизм лекарственных препаратов под ред. Академика РМН, проф. Кукеса В.Г., чл.–коор. РАМН, проф. Фисенко В.П. М.: Палея–М, 2001.
4. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико–фармакологические аспекты. – М.: Реафарм, 2004г. – 144с.
5. Талипова И.Ж., Заславская Р.М., Беркинбаев С.Ф. Цилазаприл в лечении пациентов с артериальной гипертонией. Клин. мед. 2002г.; 80 (8): 50–2.
6. Schrader J, Luders S. In arterial hypertension: ACE inhibitors and combination therapy Pharm Unserer Zeit. 2003;32(1):46–52.
7. Lennernas H. Clinical pharmacokinetics of atorvastatin. Clin Pharmacokinet. 2003;42(13):1141–60.
8. Clarke, Waskell. The Metabolism of Clopidogrel Is Catalyzed by Human Cytochrome P450 3A and Is Inhibited by Atorvastatin. Drug Metab Dispos. 2003. Vol. 31, Issue 1, 53–59.
9. Lau WC, Waskell LA, Watkins PB, Neer CJ, Horowitz K, Hopp AS, Tait AR, Carville DG, Guyer KE, Bates ER. Atorvastatin reduces the ability of clopidogrel to inhibit platelet aggregation: a new drug–drug interaction. Circulation. 2003 Jan 7;107(1):32–7.
10. Савченко А.Ю. Особенности фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств на уровне CYP2D6 и CYP3A4. Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. 2003.
11. Neuvonen M, Laitila J, Neuvonen PJ. Plasma concentrations of active lovastatin acid are markedly increased by gemfibrozil but not by bezafibrate. Clin Pharmacol Ther. 2001 May;69(5):340–5.
12. Neuvonen PJ, Jalava KM. Itraconazole drastically increases plasma concentrations of lovastatin and lovastatin acid. Clin Pharmacol Ther. 1996 Jul;60(1):54–61.
Источник
