Туберкулез множественной широкой лекарственной устойчивостью

Что такое туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью, и как мы боремся с ним?

Вопрос: Что такое туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью, и как мы боремся с ним?

Ответ: У бактерии, вызывающей туберкулез (ТБ), может развиваться устойчивость к противомикробным препаратам, используемым для лечения болезни. Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) — это ТБ, который не реагирует, по меньшей мере, на изониазид и рифампицин, два самых мощных противотуберкулезных препарата.

Двумя основными причинами развития множественной лекарственной устойчивости является неправильное ведение ТБ и распространение от человека человеку. Большинство случаев туберкулеза излечимо при условии строгого соблюдения шестимесячного курса лекарственной терапии, предоставляемого пациентам при поддержке и под наблюдением. Ненадлежащее использование противомикробных препаратов или использование неэффективных лекарственных форм, а также преждевременное прекращение лечения могут приводить к развитию лекарственной устойчивости, которая затем может передаваться, особенно в стесненных условиях, например в тюрьмах и больницах.

В некоторых странах лечение МЛУ-ТБ становится все более проблематичным. Выбор лечения ограничен, рекомендуемые препараты дороги и не всегда доступны, а пациенты страдают от их многочисленных неблагоприятных последствий. В некоторых случаях может развиваться туберкулез с еще более тяжелой лекарственной устойчивостью. Туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ) является формой туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, реагирующей на еще меньшее число препаратов. Он зарегистрирован в 117 странах.

Лекарственную устойчивость можно выявить путем использования специальных лабораторных тестов, проверяющих чувствительность бактерий к лекарственным препаратам или выявляющих модели устойчивости. По типу эти тесты могут быть молекулярными (таких как Xpert MTB/RIF) или культуральными. Молекулярные технологии позволяют получать результаты через несколько часов и успешно используются даже в странах с ограниченными ресурсами.

Целью новых рекомендаций ВОЗ является ускорение выявления и улучшение результатов лечения МЛУ-ТБ с помощью использования новых диагностических экспресс-тестов и укороченной и менее дорогой схемы лечения. Новая схема лечения стоимостью менее 1000 долларов США на пациента рассчитана на 9-12 месяцев. Она не только дешевле схем, используемых в настоящее время, но и предположительно улучшит результаты лечения и потенциально снизит смертность. Это станет возможным благодаря улучшению соблюдения режима терапии и уменьшению числа пациентов, потерянных из вида для последующего наблюдения.

Для борьбы с лекарственно-устойчивым ТБ необходимо:

• доводить до конца лечение первичных пациентов с ТБ;
• предоставлять доступ к диагностике;
• обеспечивать надлежащий инфекционный контроль в лечебных учреждениях;
• обеспечивать надлежащее использование рекомендуемых препаратов второй линии.

По оценкам, в 2016 г. МЛУ-ТБ развился у 490 000 человек в мире. Еще 110 000 человек с ТБ, устойчивым к рифампицину, также отвечают установленным недавно критериям для лечения МЛУ-ТБ. На Индию, Китай и Российскую Федерацию пришлось 47% от общемировой численности. По оценкам, около 6,2% из этих людей имели ШЛУ-ТБ.

Источник

Лекарственная устойчивость к туберкулезу

По инициативе ВОЗ с 1993 года туберкулез был объявлен национальным бедствием, а 24 марта стало ежегодным Всемирным днем борьбы с туберкулезом.

Терминология лекарственно-устойчивого туберкулеза.

Распространены 3 термина: ЛУТ, МЛУ-ТБ, ШЛУ-ТБ.

ЛУТ (лекарственно-устойчивый туберкулез) — туберкулез с устойчивостью высеянных микобактерий как минимум к 1 лекарственному препарату.

МЛУ-ТБ (множественная лекарственная устойчивость) — туберкулез с устойчивостью к 2 наиболее эффективным противотуберкулезным препаратам (изониазиду и рифампицину). МЛУ имеют 32% впервые заболевших и 76% больных с рецидивом туберкулеза.

ШЛУ-ТБ (широкая лекарственная устойчивость) — туберкулез с МЛУ и дополнительной устойчивостью ко всемфторхинолонам и к 1 из 3 антибиотиков группы аминогликозидов (капреомицину, канамицину или амикацину).

Абсолютный ЛУТ — устойчивость ко всем применяемым препаратам. В Беларуси диагностируется почти у 50% пациентов с ШЛУ-ТБ.

Причины устойчивости микобактерий.

Появление устойчивости к антибактериальным препаратам — естественный биологический процесс, возможный благодаря мутации генов бактерий. В итоге мутантная бактерия выживает и дает начало новой колонии устойчивых бактерий. Также бактерии способны обмениваться генами.

Распространению устойчивых микобактерий способствовали:

дефекты лечения (перерывы, прием в неполной дозе, прием только 1 препарата и т.д.),

«почивание на лаврах» в 1970-80 гг., когда туберкулез в Беларуси считался почти побежденным, а фармакологи прекратили поиск новых противотуберкулезных средств. В 1990-х годах это привело к большим проблемам.

Особенности лечения туберкулеза.

Лечение чувствительного туберкулеза длится 6-8 месяцев, в первые 2 месяца назначается 4 препарата.

Лечение МЛУ-ТБ длится от 20 до 36 месяцев (2-3 года), а ШЛУ-ТБ — минимум 36 месяцев. В обоих случаях изначально назначается по 5-6 препаратов сразу. Для лечения такого туберкулеза фтизиатры снова используют лекарства, от которых по разным причинам отказались в прошлые десятилетия.

Каждый случай лекарственно-устойчивого туберкулеза рассматривается на консилиуме врачей. Обычно у таких больных много сопутствующих болезней.

Профилактика возникновения лекарственной устойчивости у пациентов с МЛУ-ТБ заключается в строгом контроле лечения на всех этапах (дома, амбулаторно, в стационаре). Лечение одного пациента с МЛУ стоит от 5 тысяч долларов. Помогает Глобальный фонд по борьбе со малярией, туберкулезом и СПИДом.

Абсолютный ЛУТ лечится альтернативными методами. Например, с помощью коллапсотерапии: в грудную полость вводится воздух, легкое сжимается, сдавливается, в патологическом очаге происходит заживление. Хирургическое лечение — удаление пораженной части легкого.

Распространенность туберкулеза в Беларуси

Беларусь входит в число 18 европейских стран, неблагополучных по туберкулезу. Здесь относительно высокая распространенность МЛУ-ТБ, но ситуация лучше, чем в России и на Украине. В последние годы заболеваемость и смертность от туберкулеза снижаются.

Диагностика туберкулеза.

жалуется на кашель дольше 3 недель,

лихорадку (повышенную температуру),

то нужно обязательно взять анализ мокроты на микобактерии туберкулеза.

Быстрое обнаружение и диагностика устойчивости микобактерий проводится в противотуберкулезных учреждениях с помощью молекулярно-генетических методов (ПЦР, LPA, GeneXpert) в течение нескольких часов. Раньше на это требовалось около 3 месяцев, т.к. микобактерии растут очень медленно. В перспективе экспресс-методы будут доступны и в лабораториях общелечебной сети.

Задача врачей широкого профиля — заподозрить туберкулез и выявить его на начальном этапе. Благодаря гранту Глобального фонда совместно со специалистами РНПЦ пульмонологии и фтизиатрии проводится постоянное обучение врачей разного профиля.

Кто болеет туберкулезом.

В 2015 году в Беларуси заболело 3 тысячи 35 человек (в том числе 56 медработников, из них по Минской области 7 случаев).

Заболеть может любой. 80% больных — в трудоспособном возрасте, большинство — мужчины (это обусловлено частым употреблением алкоголя и курением). Особенно высок риск при ослаблении иммунитета, этому способствуют:

низкий уровень жизни,

тяжелые условия работы,

Риск возрастает также при сахарном диабете, ВИЧ-инфекции, приеме глюкортикоидов и цитостатиков.

Нужна ли вакцинация от туберкулеза?

Нужна из-за высокой распространенности туберкулеза. Вакцина живая, поэтому требуется точное соблюдение всех правил прививки. Вакцина защищает только от генерализованных (распространенных по организму) форм инфекции. В случае болезни привитый ребенок переболеет в более легкой форме.

Перспективы борьбы с ЛУТ

Разработаны качественно новые лекарства: бедаквелин,имипенем+циластатин,деламанид.

Создание более совершенных вакцин, создающих стойкий иммунитет.

Источник

Туберкулез органов дыхания с широкой лекарственной устойчивостью у взрослых

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК — 2019

Общая информация

Краткое описание

Одобрен
Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг
Министерства здравоохранения Республики Казахстан
от «04» апреля 2019 года
Протокол №61

Туберкулез органов дыхания с широкой лекарственной устойчивостью – это туберкулезное поражение органов дыхания, вызваннное МБТ, штаммы которого устойчивы, к рифампицину, фторхинолону и аминогликозиду [1].

Название протокола: Туберкулез органов дыхания с широкой лекарственной устойчивостью у взрослых

Код(ы) МКБ-10:

МКБ-10
Код	Название
A15	Туберкулез органов дыхания, подтвержденный бактериологически и гистологически
A16	Туберкулез органов дыхания, не подтвержденный бактериологически или гистологически

Дата разработки/пересмотра протокола: 2017 год (пересмотр 2019 г.)

Сокращения, используемые в протоколе:
БОИ-большие остаточные изменения
ВИЧ – вирус иммунодефицита человека
ИФА – иммуноферментный анализ
КТ – компьютерная томография
КУБ – кислотоустойчивые бактерии
МБТ – микобактерии туберкулеза
МКБ – международная классификация болезней
МОИ – малые остаточные изменения
НЯ –нежелательные явления
ОАК – общий анализ крови;
ОАМ – общий анализ мочи;
ПАСК – парааминосалициловая кислота
СОЭ – скорость оседания эритроцитов
СНЯ – серьезные нежелательные явления
ТБ – туберкулез
МЛУ – множественная лекарственная устойчивость
ФБС – фибробронхоскопия
GPP – рекомендованная лучшая практика
HBsAg- поверхностный антиген вируса гепатита В
ИРЛ- Индивидуальный режим лечения
Bdq – Бедаквилин
Dlm – Деламанид
Lzd – Линезолид
Cfz – Клофоземин
Imp/Cln – Имипенем/циластатин
Cm- капреомицин
Am- амикацин
Km- канамицин
Mfx-моксифлоксацин
Pto-протионамид
Cs-циклосерин
Z-приазинамид
E-этамбутол

Пользователи протокола: фтизиатры, торакальные хирурги, врачи общей практики, терапевты, пульмонологи.

Категория пациентов: взрослые.

Шкала уровня доказательности:

А	Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
В	Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортных или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
С	Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+). Результаты, которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D	Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов.
GPP	Наилучшая фармацевтическая практика.

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

— Подключено 300 клиник из 4 стран

— 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN — 1 рабочее место в месяц

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

• Подключено 300 клиник из 4 стран

• 1 место — 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN в месяц

Мне интересно! Свяжитесь со мной

Классификация

• первичный туберкулезный комплекс;
• туберкулез внутригрудных лимфатических узлов;
• диссеминированный туберкулез легких;
• милиарный туберкулез легких;
• очаговый туберкулез легких;
• инфильтративный туберкулез легких;
• казеозная пневмония;
• туберкулома легких;
• кавернозный туберкулез легких;
• фиброзно-кавернозный туберкулез легких;
• цирротический туберкулез легких;
• туберкулезный плеврит (в том числе эмпиема);
• туберкулез бронхов, трахеи, верхних дыхательных путей.

Осложнения ТБ:

• кровохарканье;
• легочное кровотечение;
• спонтанный пневмоторакс;
• экссудативный плеврит;
• эмпиема плевры
• амилоидоз
• ателектаз;
• туберкулез бронхов;
• легочно-сердечная и дыхательная недостаточность.

По фазам процесса:

• фаза инфильтрации;
• фаза распада;
• фаза обсеменения;
• фаза рассасывания;
• фаза уплотнения;
• фаза рубцевания;
• фаза кальцинации

Типы случаев регистрации:

• новый случай
• рецидив
• неудача лечения
• нарушение режима
• переведен
• другие (рецидив «МБТ- », неудача «МБТ -»)

Диагностика

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ**

Диагностические критерии

Жалобы:

• общая слабость;
• быстрая утомляемость;
• ночная потливость;
• потеря веса;
• снижение аппетита;
• повышение температуры тела (субфебрильная);
• кашель более 2-х недель (в начале сухой переходящий на продуктивный);
• прожилки и сгустки крови в мокроте;
• одышка;
• боли в грудной клетке.

Анамнез:

• наличие контакта с больным М/ШЛУТБ (УД — B);
• нарушение режима в предыдущих эпизодах лечения;
• сведения о ранее перенесенном туберкулезе (УД — B);
• неудовлетворительные материально — бытовые условия;
• вредные условия производства;
• вредные привычки;
• сопутствующие патологии с высоким риском заболевания туберкулезом.

Физикальное обследование[2]:

• общий осмотр (кахексия, бледность кожных покровов, на стороне поражения легкого выявляются западения межреберных промежутков, западение над- и подключичных ямок, опущение плеча на стороне поражения);
• пальпация: изменение голосового дрожания;
• перкуссия (изменения перкуторного звука – укорочение, притупление, тупость, тимпанит над пораженными участками легкого);
• аускультация (дыхание — бронхиальное, ослабленное, везикулярное, амфорическое над пораженными участками легкого; хрипы – влажные, мелко-, средне и крупнопузырчатые, сухие, свистящие).

Лабораторные исследования [1,4]:

• общий анализ крови — норма или снижение показателей красной крови: анемия, лейкоцитоз, моноцитоз, лейкопения, ускорение СОЭ;
• бактериоскопия мокроты на КУБ: в мокроте обнаруживаются КУБ (1+, 2+,3+);
• выделение ДНК из биологического материала определяет наличие фрагментов ДНК МБТ и устойчивость к рифампицину, аминогликозидам и/ или фторхинолонам;
• бактериологическое исследование мокроты, смывов из бронхов на микобактерию туберкулеза (выделение чистой культуры) – обнаруживаются рост единичных или колоний МБТ;

Инструментальные исследования:

• исследование функции внешнего дыхания – возможно снижение вентиляционной способности легких;
• патоморфологическое исследование биопсийного материала- гранулематозные изменения с центральным очагом некроза, окруженный грануляционным слоем состоящий из эпителиоидных клеток, лимфоцитов, рыхлой соединительной тканью, многоядерные клетки по типу Пирогова-Ланхганса.
• рентгенография обзорная органов грудной клетки — см. таблицу 1
• ФБС – инфильтративные изменения слизистой бронха или трахеи.

Таблица – 1. Характерные рентгенологические признаки туберкулеза органов дыхания.

В легочной ткани определяются три компонента первичного комплекса:

1) участок затенения (напоминающий пневмонию) – первичный аффект, негомогенного характера, с размытыми контурами 2) лимфангит 3) лимфаденит (симптом биполярности).

Обнаруживают одну или несколько кольцевидных теней, фиброзное уменьшение поражённых отделов лёгкого, полиморфные очаговые тени бронхогенного обсеменения. Очертания внутреннего контура стенки каверны резкие, наружный контур на фоне уплотнённой лёгочной ткани менее чёткий. Иногда в просвете каверны определяют секвестр или уровень жидкости. Характерны очаги засева.

Клинические формы	Рентгенологические признаки
Первичный туберкулезный комплекс (осложненный)
Туберкулез внутригрудных лимфоузлов	Изменение формы легкого: Контуры: выровненный или выпуклый, (норма – в виде запятой) наружные контуры – размытые; корень легкого: ассиметрия, односторонее расширение верхнего средостения, увеличение в ширину или в длину, перифокальная реакция; проекция стволового бронха (при правосторонней локализации) завуалирована или совсем не определяется; легочный рисунок: усиление в прикорневой зоне за счет увеличенных лимфатических узлов.
Очаговый	затенение в диаметре не более 10 мм, выявляется группа очаговых теней малой интенсивности с нечеткими контурами. Размер теней преимущественно средние и крупные- от 4 до- 10 мм.
Инфильтративный туберкулез	неоднородное затенение очаговой структуры без четких границ (часто с участками деструкции), очагов засева, реакция плевры.
Туберкулема легкого	Выявляется тень округлой, овальной формы, с резкими и слегка неровными контурами. Тень интенсивная, иногда в ней выделяются более светлые участки распада полулунной формы или более плотные включения – отложения извести. В легочной ткани вокруг туберкуломы или на расстоянии от нее могут быть видны тени туберкулезных очагов и посттуберкулезных рубцов. При активном процессе присутствует отводящая «дорожка» к корню легкого.
Кавернозный туберкулез	Наличие кольцевидной тени в легочном поле. При свежем кавернозном туберкулезе склеротические явления обычно незначительные, но в дальнейшем наступает сморщивание пораженных отделов, которые пронизаны грубыми тяжами и содержат многочисленные туберкулезные очаги: процесс переходит в фазу цирроза.
Цирротический туберкулез	Пораженная часть легкого, чаще всего верхняя доля, резко уменьшена, склерозирована. Ее тень на снимках неоднородна из-за сочетания участков склероза, деформированных туберкулезных каверн, плотных очагов, отдельных вздутий легочной ткани. Органы средостения смещены в сторону поражения, межреберные промежутки сужены, имеются плевральные наслоения, соседние отделы легких вздуты. Симптом «плакучей ивы».
Плеврит	Интенсивное гомогенное затемнение с косой верхней границей, идущей книзу и кнутри, средостение смещается в здоровую сторону. При выпотах небольшого объема затемнение может занимать лишь реберно-диафрагмальный синус, при этом отмечается высокое расположение купола диафрагмы.

Консультации узких специалистов: по показаниям

Диагностический алгоритм[1]:

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований

Таблица – 2. Дифференциальная диагностика инфильтративного туберкулеза легких

Признаки	Инфильтративный туберкулез	Пневмония	Эозинофильный инфиль­трат	Периферический рак
Начало заболева­ния	Чаще подострое, малосимптомное	Чаще острое	Чаще острое, малозаметное	Чаще незаметное
Характер­ные дан­ные анам­неза	Контакт с ТБ или остаточные изменения ТБ	Контакт по ОРВИ, про­студа, пнев­мония	Отягощенный аллергологи-ческий анам­нез	Нет
Влажные хрипы в легких	Возможно, особен­но при де­струкции	Часто	Редко	Нет
Изменения гемограммы	Лейкоцитоз с нейтрофилезом	Лейкоцитоз, повышение СОЭ	Эозинофилия крови	Анемия, повышение СОЭ в поздних стадиях
Бактерио­логия мокроты	МБТ(+)	Вирусно-бактериальная патогенная флора	—	Обычная сапрофитная флора
Цитология Мокроты	—	—	Эозинофилы	Иногдаатипические клетки
Бронхо­скопия	У 20-40% ТБ бронхов	Катаральный эндобронхит	—	Возможно опухолевое поражение бронхов
По рентгенологическим признакам.
Локали­зация тени	Чаще верх­незадние отделы	Чаще средние и нижние отделы
Характер Тени	Зависит от типа ин­фильтрата	Средней или малой интенсивности (сегмент или доля)	Гомогеннаямалой интен­сивности, мо­жет быть мно­го теней	Единичная интенсивная
Легочной Рисунок	Усилен			Не изменен
Вовлече­ние корня легкого	Редко	Часто	Редко
Динамика	При лече­нии возможно рассасывание за 6-8 мес	Быстрое исчезновение теней	Исчезновение за 6-12 дней. Возможно появление в дру­гих местах	Удвоение тени за полгода

Признаки	Милиарный туберкулез	Аллергический альвеолит	Карциноматоз	Саркоидоз
Анамнез	Возможный контакт с больными бактериовы- делителями, туберкулез в прошлом	Контакт с органической пылью	Контакт не установлен	Контакт не установлен
Начало заболевания	Острое	Острое или подострое	Подострое, может быть и острое	Подострое, редко острое
Интоксикация	Резко выраженная, высокая температура тела интермиттиру- ющего характера	Умеренно выраженная, фебрильная или субфебрильная температура тела	Умеренно выраженная, субфебрильная, реже высокая температура тела	Умеренно выраженная, субфебрильная температура тела
Бронхолегочные проявления	Кашель со скудно отделяемой мокротой, одышка в покое	Сухой кашель, резко выраженная одышка	Сухой кашель, резко выраженная одышка в покое	Сухой кашель, умеренно выраженная одышка при физической нагрузке
Данные физического обследования	Перкуторный звук с тимпаническим оттенком, дыхание бронхиальное, ослабленное, паравертеб- рально — мелкопузырчатые влажные хрипы	Перкуторный звук с тимпаническим оттенком, жесткое бронхиальное дыхание, мелко- и среднепузырчатые хрипы, редко свистящее и шумное дыхание	Укорочение перкуторного звука в средненижних отделах, жесткое дыхание, могут выслушиваться сухие и мелкопузырчатые хрипы	Перкуторные изменения не определяются. Дыхание жесткое, могут выслушиваться сухие хрипы
Гемограмма, СОЭ	Умеренный лейкоцитоз, лимфопения, иногда моноцитоз, резко ускоренная СОЭ до40-50 мм/ч	Умеренный лейкоцитоз со сдвигом формулы влево, нередко лимфоцитоз и эозинофилия. Умеренно ускоренная СОЭ	Выраженный лейкоцитоз, лимфопения, резко ускоренная СОЭ	Умеренный лейкоцитоз, лимфопения, моноцитоз, СОЭ может быть нормальная или не резко ускоренная
Микроскопия мазка мокроты по Цилю-Нильсену	Редко выявляются кислотоупорные бактерии (КУБ)	Отрицательная	Отрицательная	Отрицательная

Признаки	Пневмония	Доброкачественные опухоли	Периферический рак			Метастатический рак		Очаговый туберкулез
Начало заболевания	Острое	Бессимптомное
Характерные данные анамнеза	Контакт по ОРВИ, простуда	Нет		Признаки основной опухоли					Контакт с ТБ или «рентгеноархив» поТБ
Влажные хрипы в легких	Часто	Нет							Редко
Изменения гемо­граммы	Имеются	Нет		Выражены (анемия, увеличение СОЭ) при значительном прогрессировании, раз­витии осложнений					Чаще отсутствуют
Бактерио­логия мокроты	Вирусно-бактериальная па­тогенная флора	Обычная сапрофитная флора							У 10-15% Больных МБТ(+)
Атипические клетки в мокроте	Не выявляется	Не выявляе тся	Иногда						Не выявляется
Бронхоскопия	Катаральный эндо-бронхит	Изменении нет	Возможно опухо­левое поражение бронхов						У 20-30% — ТБ бронхов
По рентгенологическим признакам
Локализация теней	Чаще средние и нижние отделы	Нет строгой локализации, при периферическом раке чаще средние и нижние отделы							Верхушка легкого
Количест­во теней	Множест­венные очаговые тени	Одиночная				Чаще несколько теней			Обычно несколько теней
Контуры тени	Нечеткие	Четкие	Лучистые			четкие
Легочной рисунок	Усилен	Не усилен				Усилен
Вовлече­ние корня легкого	Иногда	Нет			Возможно, но редко		Редко
Динамика	Быстрое исчезно­вение теней	Отсут­ствует			Удвоение тени за полгода	Возможны новые тени	Обычно незначительная

Признаки	Туберкулома	Периферический рак	Доброкачественные опухоли		Аспергиллома
Жалобы	Только при прогрессировании	Постепенно нарастают	Нет		Синдром интоксикации
Характерные данные анамнеза	Легочной туберкулез	Нет	Нет		Длительный прием антибиотиков
«Рентген архив»	Да	Нет	Да		Нет
Реакция Манту	Положительная, гиперергия	Отрицательная, анергия	Любые результаты
Бактериоло­гия мокроты	МБТ(+) при обострении	МБТ отсутствует	МБТ отсутствует		Аспергиллы
Цитология мокроты	Изменении нет	Иногда атипические клетки	Изменении нет		Изменении нет
Гистология пунктата	Казеозный некроз, эпителиоидные клетки	Клетки злокачественной опухоли	Клетки доброкачественной опухоли		Мицелий гриба
Бронхоскопия	Возможен ТБ бронхов	Возможно опухолевое поражение бронхов	Изменении нет		Катаральный эндобронхит
По рентгенологическим признакам
Локализация тени	Чаще верхнезадние отделы	Чаще средние и нижние отделы	Нет строгой локализации		Чаще нижнецентральная
Множествен­ность теней	Нередко	нет
Наружные контуры тени	Четкие вне обострения	Нечеткость	Четкие	Нечеткие
Наличие про­света дренирующего бронха	При деструкции	Нет		Возможно
Увеличение тени	Очень медленное, при распаде	Удвоение тени за полгода	Отсутствует	Отсутствует
Наличие деструкции	При обострении	Возможно	Нет	Ложное впечатление распада
Форма деструкции	Чаще серповидная у медиальной стороны	Нечеткость и подрытость внутренних контуров, редко жидкость	Нет	Полулунное просветление
Очаги диссеминации	При обострении	Редко	Нет
Кальцинаты в легком	Часто	Нет	Редко	Нет
Симптом «погремуш­ки»	Нет	Нетипичен	Нет	Типичен
Уменьшение тени	Возможно, но редко	Нет		Возможно

Показатель	Транссудат	Экссудат
Плотность	Менее 1,015	Более 1,018
Проба Ривальта	Отрицательная	Положительная
Белок	Менее 20,0 г/л	30,0 г/л и более
Белок в/с	Менее 0,5	Более 0,5
ЛДГ выпота	Менее 1,6 ммоль/лхч	Более 1,6 ммоль/лхч
ЛДГ в/с	Менее 0,6	Более 0,6
Холестерол в/с	Менее 0,3	Более 0,3
Холестераза в/с	Менее 0,6	Более 0,6
Примечание: В/с — соотношение показателей выпот/сыворотка.

Признаки	Сухой плеврит	Межреберная невралгия (межреберный нейромиозит)
Условия возникновения боли в грудной клетке	Боль связана с дыханием, кашлем	Боль связана с движениями, наклонами туловища, чрезмерными физическими нагрузками
Связь боли с наклоном туловища	Боль усиливается при наклоне туловища в здоровую сторону (за счет растяжения воспаленной плевры)	Боль усиливается при наклоне туловища в больную сторону
Пальпация межреберных промежутков	Вызывает умеренную боль в зоне выслушивания шума трения плевры	Вызывает острую интенсивную боль, особенно в местах наиболее близкого подхода межреберного нерва и его ветвей к поверхности грудной клетки: у позвоночника, на уровне средней подмышечной линии и у грудины
Шум трения плевры	Выслушивается в области, соответствующей отложению фибрина на плевральных листках	Отсутствует
Увеличение СОЭ	Бывает часто	Не характерно
Повышение температуры тела	Бывает часто	Не характерно

Признаки	Левосторонний парамедиастинальный сухой плеврит	Фибринозный перикардит
Локализация боли	Преимущественно по левому краю относительной тупости сердца	В прекардиальной области
Усиление боли при дыхании и кашле	Характерно	Может быть, но менее характерно
Локализация шума трения	Шум трения плевры или плевроперикардиальный шум более четко определяется по левому краю относительной тупости сердца	Шум трения перикарда выслушивается в абсолютной тупости сердца и никуда не проводится
Синхронность шума трения с деятельностью сердца	Шум трения плевры несинхронен с деятельностью сердца,	Постоянная синхронная связь шума трения перикарда с деятельностью сердца

Признаки	Фибринозный парамедиастинальный плеврит	Инфаркт миокарда
Локализация боли	Преимущественно по левому краю относительной тупости сердца	За грудиной
Иррадиация боли	Как правило, не иррадиирует	В левую руку, лопатку, плечо
Характер боли	Острая боль, не нарастающая	Интенсивная боль, нарастающая от приступа к приступу
Холодный пот, падение артериального давления	Не характерны	Характерны
Ритм галопа, аритмии сердца	Не характерны	Характерны
Сроки появления шума трения	Появляется с самого начала заболевания	Появляется в первый день при трансмуральном инфаркте миокарда или через 2-4 недели при постинфарктном синдроме Дресслера
Длительность сохранения шума трения	В течении 5-7 дней, иногда дольше	Как правило, в течении первых суток
Повышение в крови аминотрансфераз, креатинфосфокиназы, ЛДГ	Не характерны	Характерны
Изменения ЭКГ	Характерных изменений нет	Изменения, характерные для инфаркта

Признаки	Цирротический туберкулез	Пневмония	Экссудативный плеврит
Анамнез	Возможный контакт с больными бактериовы- делителями, туберкулез в прошлом	Контакт не установлен	Возможный контакт с больными бактериовы- делителями, туберкулез в прошлом
Начало заболевания	Подострое, редко острое	Острое	Острое, подострое
Интоксикация	Умеренно выраженная, субфебрильная температура тела	выраженная, фебрильная или высокая температура тепа	выраженная, фебрильная или высокая температура тепа
Бронхолегочные проявления	Кашель со скудно отделяемой мокротой, одышка в покое	Сухой кашель, резко выраженная одышка	Сухой кашель, резко выраженная одышка, боли в грудной клетке
Данные физического обследования	асимметрия грудной клетки (объемное уменьшение, сужение межреберий и западение над- и подключичной ямок на стороне цирротизированного легкого, смещение гортани, притупление перкуторного звука или тупость, жесткое или ослабленное дыхание, сухие хрипы над областью поражения.	притупление или тупой перкуторный звук, ослабленное или жесткое бронхиальное дыхание, мелкопузырчатые хрипов или крепитации	притупление или тупой перкуторный звук, ослабленное дыхание
Гемограмма, СОЭ	Умеренный лейкоцитоз, лимфопения, моноцитоз, СОЭ может быть нормальная или не резко ускоренная	Выраженный лейкоцитоз, лимфопения, резко ускоренная СОЭ	Умеренный лейкоцитоз, лимфопения, моноцитоз, СОЭ может быть нормальная или не резко ускоренная
Микроскопия мазка мокроты по Цилю-Нильсену	выявляются КУБ	Отрицательная	Отрицательная
Рентгенологическое обследование	Неоднородное затенение, корень лёгкого подтя­нут кверху, органы средостения смещены в сторону поражения.	В начальной стадии пневмонии (в первые дни) усиление легочного рисунка пораженных сегментов, прозрачность легочной ткани нормальная или слегка пониженная. В стадии уплотнения — интенсивное затемнение участков легкого. В стадии разрешения уменьшаются размеры и интенсивность воспалительной инфильтрации, постепенно она исчезает, структура легочной ткани восстанавливается, корень легкого длительное время может оставаться расширенным.	интенсивное гомогенное затемнение с косой верхней границей, идущей книзу и внутрь, средостение смещается в здоровую сторону. Большие выпоты обусловливают затемнение большой части легочного поля (2/3-3/4 и даже почти всего легкого). При выпотах небольшого объема затемнение может занимать лишь реберно-диафрагмальный синус, при этом отмечается высокое расположение купола диафрагмы.

Лечение

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Клофазимин ( Clofazimine)

Амикацин (Amikacin)

Амоксициллин (Amoxicillin)

Имипенем (Imipenem)

Канамицин (Kanamycin)

Капреомицин (Capreomycin)

Клавулановая кислота (Clavulanic acid)

Левофлоксацин (Levofloxacin)

Линезолид (Linezolid)

Меропенем (Meropenem)

Моксифлоксацин (Moxifloxacin)

Пара-аминосалициловая кислота (Para-aminosalicylic acid)

Пиразинамид (Pyrazinamide)

Протионамид (Prothionamide)

Циклосерин (Cycloserine)

Циластатин (Cilastatin)

Этамбутол (Ethambutol)

Лечение (амбулатория)

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

Немедикаментозное лечение: нет.

Медикаментозное лечение
Лечение проводится в индивидуальном режиме, назначается с учетом результатов ТЛЧ и в схеме лечения необходимо присутствие пяти лекарственных препаратов с подтвержденной или вероятно сохраненной чувствительностью МБТ из следующего списка в представленной последовательности: Lfx (Mfx), Bdq, Lzd, Cfz, Cs, Dlm, Cm (Am), Z, E, Imp/Cln с Amx/Clv, Pto, PAS.
Длительность лечения по данному режиму не менее 20 месяцев.
Всем пациентам которые получают специфическое лечение по туберкулезу оформляется карта наблюдения туберкулезного больного- форма ТБ01.

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения)

Лекарственная группа	Международное непатентованное наименование ЛС	Способ применения	Уровень доказательности
Пиразинамид	Пиразинамид	внутрь	B
Этамбутол	Этамбутол	внутрь	B
Фторхинолоны	Левофлоксацин	внутрь	B
Фторхинолоны	Моксифлокса цин	внутрь	B
Аминогликозиды	Канамицин	парентерально	B
Аминогликозиды	Амикацин	парентерально	B
Аминогликозиды	Капреомицин	парентерально	B
Тиоамиды	Протионамид	внутрь	B
Другие группы	Циклосерин	внутрь	B
Другие группы	Парааминосали циловая кислота	внутрь	B
диарилхинолины	Бедаквилин	внутрь	B
Деламанид	Деламанид	внутрь	B
Другие группы	Клофазимин	внутрь	B
Линезолид	Линезолид	внутрь	B
Амоксициллин в комбинации с ингибитором бета-лактамазы	Амоксициллин/ клавулановая кислота (только при назначении имипенема)	внутрь	С
Имипенем/ Циластатин	Имипенем/ Циластатин	парентерально	С
Карбапенемы	Меропенем	парентерально	С

Хирургическое вмешательство на амбулаторном этапе: нет.

Дальнейшее ведение:

• после завершения лечения наблюдаются в ПМСП по месту жительства по 2 группе ДУ;
• срок наблюдения больных — 2 года;
• обследование 2 раза в год (ОАК, ОАМ, микроскопия мокроты, посев, рентгено-томография);
• дополнительные методы обследования по показаниям;
• после снятия с учета по 2 ГДУ наблюдение у ВОП или терапевта в поликлинике по месту прикрепления в группе риска с обязательным прохождением ФГ-обследования 1 раз в год.

Индикаторы эффективности лечения:

• исчезновение клинических и лабораторных признаков туберкулезного воспаления;
• стойкое прекращение бактериовыделения, подтвержденное микроскопическим и бактериологическим исследованиями;
• регрессия рентгенологических проявлений туберкулеза (очаговых, инфильтративных, деструктивных);
• восстановление функциональных возможностей и трудоспособности.

Лечение (стационар)

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ
Всем пациентам которые получают специфическое лечение оформляется карта наблюдения туберкулезного больного- форма ТБ01 в которой указывается отметки о приеме ПТП, результаты бактериологических, рентгенологических исследовании.

Немедикаментозное лечение:
Режим I, II, III.
Диета – стол №11 (питание пациентов с ШЛУ ТБ осуществляется 5 раз в сутки и его калорийность должна составлять не менее 6 тыс. ккал).

Ингаляционная аэрозольтерапия (с противотуберкулёзными/и иными препаратами):
Показания:

• туберкулез гортани, трахеи и бронхов, для улучшения дренажной функции бронхов и улучшения кровотока в зоне поражения;
• при катарально-гнойном и гнойном эндобронхитах с наличием вязкой, густой мокроты;
• для повышения информативности микробиологического обследования, в тех случаях, когда мокрота не отделяется, рекомендуется провоцировать ее отхождение при помощи раздражающих ингаляций;
• с целью улучшения отделения контрастного вещества после бронхографии, ликвидации обтурационного ателектаза.

Физиотерапевтические процедуры:

• при бронхоспастическом компоненте — УВЧ с чередованием электрофореза кальция хлорида на грудную клетку, при сухом — электрофорез калия йодида, электрофорез спазмолитиков — папаверин, магния сульфат, эуфиллин;
• при сухом плеврите с патогенетической целью фонофорез с лидазой на грудную клетку.

Лечебная и дыхательная гимнастика:
Лечебно-физическая культура (см. приложение 1).

Лечебная ФБС:
Показания к лечебной фибробронхоскопии:

• туберкулёз трахеи или крупных бронхов, при наличии лимфобронхиальных свищей (для удаления грануляций и бронхолитов);
• ателектаз или гиповентиляция лёгкого в послеоперационном периоде;
• санация трахеобронхиального дерева после лёгочного кровотечения;
• санация трахеобронхиального дерева при сопутствующих неспецифических эндобронхитах;
• введение в бронхиальное дерево противотуберкулёзных или иных препаратов;
• несостоятельность культи бронха после операции (для удаления лигатур или танталовых скобок и введения медикаментов);
• эндоскопическая клапанная бронхоблокация [16].

Коллапсотерапия (искусственный пневмоторакс и пневмоперитонеум) применяется:

• при снижении эффективности стандартных схем терапии туберкулеза;
• при локализации деструктивных изменений в нижних отделах легкого;
• при рецидивирующих кровохарканьях и легочных кровотечениях;
• после различной резекционных операции на органах грудной клетки с целью профилактики формирования остаточной полости.
• после клапанной бронхоблокации [16].

Медикаментозное лечение
Режим лечения проводится индивидуально, назначается с учетом результатов ТЛЧ и в схеме лечения необходимо присутствие пяти лекарственных препаратов с подтвержденной или вероятно сохраненной чувствительностью МБТ из следующего списка в представленной последовательности: Lfx (Mfx), Bdq, Lzd, Cfz, Cs, Dlm, Cm (Am), Z, E, Imp/Cln с Amx/Clv, Pto, PAS.
Длительность лечения по данному режиму не менее 20 месяцев.

Таблица- 5. Шаги построения схемы ИРЛ

1	Обязательное включение в режим лечения следующих трех препаратов (за исключением случаев, когда они не могут быть использованы) из группы А: фторхинолоны, бедаквилини линезолид
2	Включение в схему клофазимина и циклосерина
3	Включение для формирования полного режима лечения и, в тех случаях, когда вышеуказанные препараты не могут быть использованы следующих препаратов: — этамбутол — деламанид — пиразинамид — имипенем-циластатин с амоксициллин-клавулановойкислотой (меропенем) — иньекционные ПТП — протионамид -ПАСК

Лекарственная группа	Международное непатентованное наименование ЛС	Способ применения	Уровень доказательности
Пиразинамид	Пиразинамид	внутрь	B
Этамбутол	Этамбутол	внутрь	B
Фторхинолоны	Левофлоксацин	внутрь	B
Фторхинолоны	Моксифлокса цин	внутрь	B
Аминогликозиды	Канамицин	парентерально	B
Аминогликозиды	Амикацин	парентерально	B
Аминогликозиды	Капреомицин	парентерально	B
Тиоамиды	Протионамид	внутрь	B
Другие группы	Циклосерин	внутрь	B
Другие группы	Парааминосали циловая кислота	внутрь	B
диарилхинолины	Бедаквилин	внутрь	B
Деламанид	Деламанид	внутрь	B
Другие группы	Клофазимин	внутрь	B
Линезолид	Линезолид	внутрь	B
Амоксициллин в комбинации с ингибитором бета-лактамазы	Амоксициллин/ клавулановая кислота (только при назначении имипенема)	внутрь	С
Имипенем/ Циластатин	Имипенем/ Циластатин	парентерально	С
Карбапенемы	Меропенем	парентерально	С

Препараты	Суточная дозировка*	30—35 кг	36—45 кг	46—55 кг	56—70 кг	>70 кг
Пиразинамид	20–30 мг/кг один раз в день	800-1000 мг	1000 мг	1000-1200 мг	1500-1600 мг	2000 мг
Этамбутол	15–25 мг/кг один раз в день	600 -800 мг	800 мг	1000-1200 мг	1200-1 600 мг	1600 -2000 мг
Левофлоксацин	Менее 30 кг 500 мг один раз в день	500 мг	750 мг	1000 мг	1000 мг	1000 мг
Моксифлокса цин	400 мг один раз в день при индивидуальном режиме	400 мг	400 мг	400 мг	400 мг	400 мг
Канамицин	15–20 мг/кг один раз в день	500 мг	500 -750 мг	750-1000 мг	1000 мг	1000 мг
Амикацин	15–20 мг/кг один раз в день	500 мг	500 -750 мг	750-1000 мг	1000 мг	1000 мг
Капреомицин	15–20 мг/кг один раз в день	500 мг	500 -750 мг	750-1000 мг	1000 мг	1000 мг
Протионамид	15-20 мг/кг	500 мг	500 мг	750 мг	750 мг	1000 мг
Циклосерин	15-20 мг/кг	500 мг	500 мг	500-750 мг	750 мг	750 -1000 мг
Парааминосали циловая кислота	1500 мг/кг, но не более 8 г в день в два приема	8 г	8 г	8 г	8 г	8–12 г
Бедаквилин	400 мг один раз в день в течение 2 недель, затем по 200 мг 3 раза в неделю
Деламанид	100 мг два раза в день (суточная доза – 200 мг), менее 35 кг – 100 мг в день
Клофазимин	При ИРЛ 200 мг ежедневно (2 первых месяца), затем сократить до 100 мг ежедневно.
Линезолид	600 мг один раз в день	600 мг	600 мг	600 мг	600 мг	600 мг
Амоксициллин/ клавулановая кислота (только при назначении имипенема)	Расчет суточной дозы проводится на клавулановую кислоту по 125 мг за 30-40 минут до инъекции имипенема	250 мг	250 мг	250 мг	250 мг	250 мг
Имипенем/ Циластатин	1000 имипенем/1000 мг циластатина два раза в день с интервалом не менее 10 часов
Меропенем	1000 мг три раза в день (альтернативная доза по 2000 мг два раза в день)

Госпитализация

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С УКАЗАНИЕМ ТИПА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ

Показания для плановой госпитализации:

• ТБ органов дыхания с бактериовыделением;
• побочные реакции на противотуберкулезное лечение (аллергические, токсические, токсико-аллергические реакции);
• состояния при легочном туберкулезе, требующие круглосуточного врачебного наблюдения, обусловленные осложнением и/или нарушением функции органов и систем, а также хирургическим лечением.
• дифференциально — диагностические случаи, требующие инвазивных вмешательств: открытая биопсия, торакоскопия, ригидная бронхоскопия, пункция перикарда и другие;
• необходимость принудительного лечения больных туберкулезом в соответствии с Кодексом РК;
• больные без бактериовыделения, не имеющие постоянного места жительства.

Показания для экстренной госпитализации:

• кровохарканье;
• легочное кровотечение;
• спонтанный пневмоторакс;
• эмпиема плевры;
• экссудативный плеврит;
• легочно-сердечная недостаточность 3-4 степени.
• побочные реакции тяжелой степени на противотуберкулезное лечение (аллергические, токсические, токсико-аллергические реакции);

Информация

Источники и литература

1. Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2018
   1. 1 Приказ Министра здравоохранения Республики Казахстан от 25 декабря 2017 года № 994 «Об утверждении Инструкции по организации оказания медицинской помощи по туберкулезу». 2 Руководство по менеджменту случаев туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью в Республике Казахстан (методические рекомендации) изд. Астана-2014г. 3 Ракишева А.С., Г.Цогт – Фтизиатрия: учебник- Алматы, 2014г.- 420 с. 4 Treatment of drug -resistant tuberculosis. The Cochrane Collaboration. www.cochranelibrary.com Matthew Arentz , David J Horne and Judd L.Walson. Online Publication Date: December 20 5 Prednisolone: a beneficial and safe adjunct to antituberculosis treatment. A randomized controlled trial. Bilac, Eroglu S, Perim K, Bu»yu»ks,irin M, Celikten E. Int J Tuberc Lung Dis. 1999 Jan;3(1):47-54. 6 Лечение туберкулеза. Рекомендации ВОЗ. Четвертое издание. 2011 г. 7 Л.Д. Линденбратен, И.П.Королюк, «Медицинская радиология». Медицина-2000г. 672 с. 8 Инфекционный контроль в борьбе с туберкулезом (методические рекомендации), Изд. Алматы-2015г.108 с. 9 The role of surgery in the treatment of pulmonary TB and multidrug and extensively drug-resistant TB. Консенсус европейского бюро ВОЗ. WHO. 2014г. 10 Исмаилов Ш.Ш, Еримбетов К.Д, Зетов А.Ш. Хирургическое лечение туберкулеза (методические рекомендации). – Алматы, 2009. — 18 с. УДК 616.24-002.5-089. 11 Ракишев Г.Б., Еримбетов К.Д.: «Хирургическое лечение туберкулеза легких», Алматы, 2006г.192 с. 12 Залескис Р. Роль хирургических методов в лечении туберкулеза // Пробл. туберкулеза. — 2001.- № 9.- С. 3-5. 13 Гиллер Д.Б., Гиллер Г.В., Токаев К.В., и др. Непосредственные результаты хирургического лечения больных деструктивным туберкулезом легких, выделяющих МБТ с обширной лекарственной устойчивостью. // Туберкулез и болезни легких, 2010. -N 3. -С.18-22 14 Гиллер Д.Б., Васильева И.А., Шайхаев А.Я., и др. Эффективность частичных резекций легких у больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью. // Проблемы туберкулеза и болезней легких, 2008. -N 5. -С.6-10 15 А. В. Левин, Е. А. Цеймах, П. Е. Зимонин. Применение клапанной бронхоблокации при осложнённом туберкулёзе лёгких. // Пособие для врачей. Изд. Барнаул, 2008 г. 28 с. 16 Tuberculosis: Clinical diagnosis and management of tuberculosis, and measures for its prevention and control NICE guidelines [CG117] Published date: March 2011 17 Guidance for national tuberculosis programmes on the management of tuberculosis in children. Second edition. World Health Organization 2014 18 Оксфордский центр доказательной медицины. Уровни доказательности (Март 2009). Bob Phillips, Chris Ball, Dave Sackett, Doug Badenoch, Sharon Straus, Brian Haynes, Martin Dawes since November 1998. Updated by Jeremy Howick March 2009. 19 The use of bedaquiline in the treatment of multidrug- resistant tuberculosis. // WHO. June 2013. 20 The use of bedaquiline in the treatment of multidrug- resistant tuberculosis. // WHO. October 2014. 21 Policy implementation package for new TB drug introduction.//WHO. 2014. 22 Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis.// WHO.2015 23 WHO treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis// WHO. 2016. 24 https://bestpractice.bmj.com/topics/ru-ru/166/pdf/166.pdf

Информация

ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА

Список разработчиков протокола с указание квалификационных данных:

• Берикова Эльмира Ахметжановна – кандидат медицинских наук, РГП на ПХВ «Национальный научный центр фтизиопульмонологии» МЗ РК, медицинский директор№
• Бектасов Сагит Жубатканович – РГП на ПХВ «Национальный научный центр фтизиопульмонологии» МЗ РК, магистр медицинских наук, руководитель отделением легочного туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью.
• Бектурсинов Бакытжан Умиргалиевич – РГП на ПХВ «Национальный научный центр фтизиопульмонологии» МЗ РК, магистр здравоохранения, руководитель хирургического лечения легочного туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью.
• Калиева Мира Маратовна- РГП на ПХВ «Национальный научный центр хирургии» МЗ РК, клинический фармаколог.

Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.

Рецензенты:
Белова Елена Сергеевна – доктор медицинских наук, профессор, НУО Казахстанско-Российский медицинский университет, заведующая курсом туберкулеза.

Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 5 лет после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

Источник