Трансдермальное применение лекарственных средств

Передовая фармакология: целебная наклейка

Изучаем трансдермальные терапевтические системы — как они работают и с какими препаратами используются

Инновационные лекарственные формы, которым мы посвятили целый цикл статей, не исчерпываются пероральными препаратами. Благодаря современным технологиям и вспомогательным компонентам удалось кардинально изменить биодоступность некоторых лекарственных средств, применяемых наружно. Трансдермальные терапевтические системы, о которых пойдет речь в этой статье, уже успели завоевать популярность и среди врачей, и среди потребителей. Как они работают и какие возможности для фармакотерапии открывают?

Наружно, в кровь!

Наша кожа – прочный барьер для чужеродных веществ. Мы привыкли к тому, что лекарственные препараты, применяемые наружно, этот барьер преодолевать не в состоянии: топические средства не проникают в глубокие слои кожи, обеспечивая исключительно локальное, дерматологическое действие. Впрочем, некоторые молекулы, имеющие определенные физико-химические свойства, в небольшом количестве способны преодолевать основной компонент защитного кожного барьера — роговой слой кожи — и всасываться в кровь, вызывая системный эффект. Как правило, выраженность его настолько незначительна, что о каком-либо терапевтическом действии говорить не приходится. Однако, сегодня препараты, которые могут проникать в дерму, нашли применение в инновационных трансдермальных системах доставки лекарств, или трансдермальных терапевтических системах (ТТС).

ТТС обеспечивают альтернативный способ применения лекарственных препаратов, которые не могут быть введены перорально или тех ЛС, пероральное введение которых менее эффективно, например, из-за нестабильности в пищеварительном тракте, узкого спектра терапевтического действия или короткого периода полувыведения.

Современные ТТС предназначены для непрерывного введения содержащихся в них лекарственных веществ через неповрежденный кожный покров в системное кровообращение втечение длительного времени с заранее заданной скоростью. Безусловно, такой способ введения препаратов имеет целый ряд преимуществ.

Плюс и минус

Можно выделить несколько положительных сторон ТТС:

• длительная (от нескольких суток до нескольких недель) и непрерывная подача лекарственного препарата через неповрежденную кожу в кровь;
• обеспечение максимального терапевтического эффекта действующего вещества при его минимальной концентрации, что обеспечивает удобство и доступность лечения;
• более быстрое воздействие лекарственных веществ по сравнению с пероральным введением за счет непосредственного проникновения в кровоток;
• возможность снижения терапевтической дозы по сравнению с пероральными препаратами за счет отсутствия инактивации или снижения активности действующего вещества вследствие «эффекта первого прохождения», а также желудочного, кишечного и печеночного метаболизма;
• способность обеспечивать длительное сохранение необходимой дозировки препарата в крови, без колебаний концентрации и обусловленных этим побочных эффектов;
• снижение кратности применения благодаря длительности доставки необходимой дозы препарата;
• возможность немедленного прекращения лечения при развитии неблагоприятных реакций;
• простота регуляции дозировки, зависящей от площади наклеиваемой ТТС;
• повышение комплаенса – удобство и простота применения ТТС обусловливают увеличение приверженности пациентов к лечению.

Вместе с тем, ТТС имеют и ряд ограничений к применению. Среди них:

• возможность раздражения или развития контактной сенсибилизации (повышенной чувствительности) кожи вследствие неблагоприятного воздействия активных или вспомогательных компонентов ТТС на кожу;
• более медленная скорость развития терапевтического эффекта по сравнению с парентеральными формами;

• достаточно узкий ассортимент используемых для трансдермального введения лекарственных препаратов: ТТС применяют только для сильнодействующих лекарственных средств, назначающихся в невысоких дозировках, а также для препаратов, которые способны проникать в дерму в терапевтически эффективном виде;
• низкая биодоступность ТТС – только небольшой процент активного компонента способен из пластыря проникнуть в дерму и кровь, поэтому в систему вводят дополнительное количество действующего вещества, что сопряжено с повышением стоимости.

Требования к компонентам ТТС

Все лекарственные вещества в ТСС проникают через кожу по принципу пассивной диффузии, благодаря градиенту концентрации по обе стороны полупроницаемой мембраны – кожи или слизистых оболочек.

Основным путем проникновения в кожу является трансэпителиальный – через самый прочный роговой слой в дерму, а затем в ткани. Гораздо реже препараты проникают через кожу трансфолликулярным путем – через волосяные фолликулы, протоки сальных и потовых желез. Так в дерму попадает не более 0,1% лекарственных веществ, проходящих через роговой слой.

Проницаемость последнего, в том числе и для ТТС, зависит от множества факторов, в том числе:

• состояние водно-липидной пленки кожи;
• наличие механического повреждения кожи;
• генетические и гормональные особенности;
• использование ускорителей всасывания (промоторов пенетрации);
• свойства лекарственных и вспомогательных веществ.

Чтобы обеспечить оптимальные проникающие способности, в состав ТТС могут вводиться вещества, которые отвечают определенным требованиям:

• хорошая проницаемость через кожу – молекула лекарственного препарата должна иметь сродство как к гидрофобному роговому слою, так и к гидрофильной дерме;
• нейтральность молекулы, поскольку ее заряд может препятствовать продвижению через гидрофобный роговой слой;
• достаточная растворимость в гидрофобной и гидрофильной среде;
• молекулярная масса не более 500 Да, чтобы обеспечить оптимальную скорость продвижения лекарственного вещества; доза должна быть менее 10 мг в сутки;
• хорошая совместимость с кожей.

Виды и модели ТТС

Современные ТТС могут иметь несколько составляющих:

Основную мембрану, которая предотвращает высвобождение лекарственного препарата в окружающую среду и препятствует проникновению влаги извне. В качестве мембраны используются ткани, бумага, полимерные пленки, металлизированные покрытия – вещества, не проницаемые для лекарственных веществ и воды.

Лекарственный резервуар, необходимый для хранения и высвобождения препарата. Он состоит из носителя, в качестве которого используются различные полимерные материалы. Для растворения лекарственных веществ могут применяться этанол, вода, диметилсульфоксид, метиловый эфир этиленгликоля и другие компоненты.

Мембрана, которая обеспечивает оптимальную скорость высвобождения лекарственного вещества. В ее качестве применяют различные полимерные пленки из полипропилена, блок-сополимеров, силиконовых смол.

Промоторы пенетрации – вещества, способствующие проникновению активных компонентов через кожу. В этой роли нередко выступает высокодисперсный диоксид кремния. Содержание этого компонента может составлять от 0,1 до 10%, в среднем (предпочтительно) – 2–5%. Наряду с диоксидом кремния применяется этанол (чаще всего) или олеиновая кислота, реже используются полиэтиленгликоль, жирные кислоты и другие ускорители пенетрации.

Клей, используемый для контакта системы с кожей. В современных ТТС клей выполняет и другие функции — в частности, обеспечивает высвобождение лекарства и контроль за скоростью высвобождения

Защитная пленка, необходимая для хранения терпевтической системы.

Типы ТТС

На современном фармацевтическом рынке представлено несколько типов ТТС:

ТТС с контролируемым проникновением через полимерную мембрану представляют собой системы резервуарного типа, в которых резервуар для лекарственных веществ расположен по типу «сэндвича» – между непроницаемыми для веществ слоями и полимерной мембраной, которая регулирует скорость высвобождения. В резервуарной части лекарственное вещество может быть твердым, диспергированным в твердой матрице, суспендированным в вязкой жидкой среде или растворенным в растворителе.

Вторая группа ТТС – системы с контролируемой диффузией из полимерной матрицы – включает системы дисперсионного типа: в них резервуар для лекарственного вещества представляет собой гомогенную дисперсию твердого вещества в гидрофильной или липофильной матрице.

В системах с контролируемым градиентом лекарственного вещества в резервуаре полимерная матрица регулирует уровень загрузки активных компонентов за счет создания градиента их концентрации в резервуаре, который расположен параллельно поверхности диффузионного пластыря.

Системы с контролируемой дробностью микрорезервуаров – гибрид резервуарной и матричной системы, в которых резервуар для лекарственных веществ представляет собой гомогенную дисперсию суспендированных микрочастиц лекарственного вещества с контролируемым растворением в воде.

Препараты, используемые в форме ТТС

В форме ТТС широко применяют ряд лекарственных препаратов нескольких фармакологических групп.

Сердечно-сосудистые препараты – нитроглицерин (терапевтическая концентрация в крови сохраняется в течение 12–14 часов), клонидин (поддерживает лечебную дозу на протяжении 7 дней). Благодаря удобной лекарственной форме обеспечивается высокая комплаентность и, как следствие, оптимальный терапевтический эффект.

Препараты для заместительной гормональной терапии – эстрадиол, тестостерон.

Препараты для заместительной терапии никотиновой зависимости — в частности, никотин.

Трансдермальная доставка никотина имеет массу преимуществ по сравнению с другой популярной формой никотина – жевательной резинкой. Последняя окрашивает зубы, может иметь неприятный вкус, вызывать стоматологические проблемы. ТТС с никотином лишена этих и других побочных эффектов и может поддерживать постоянный уровень лекарственного вещества в течение 24 часов.

Анальгетики в форме ТТС используются для лечения хронической боли, прежде всего у онкологических пациентов. Они, в отличие от парентеральных наркотических анальгетиков, нетравматичны, удобны в применении и более экономичны.

ТТС и инновации

Очевидно, что форма ТТС очень перспективна. Сегодня фармакологи работают над расширением ассортимента препаратов, модификацией их фармакокинетических свойств и улучшением их переносимости.

Так, изучается возможность использования внешних химических субстанций, разрушающих упорядоченную структуру межклеточного жирового слоя. Много работ посвящено изучению механизмов действия веществ-усилителей пенетрации: предполагается, что расширение их ассортимента и применение новых формул позволит усовершенствовать фармакокинетические свойства ТТС. Еще один потенциально перспективный способ усовершенствования препаратов, используемых в форме ТТС – это кратковременное физико-химическое изменение молекулы лекарственного средства, направленное на облегчение ее движения через плотный роговой слой. Рассматриваются и физические методы активизации проникновения лекарственных веществ, в частности — воздействие внешних стимулов.

Источники:

1. Трансдермальные терапевтические системы // Качественная клиническая практика, 2001. №1.
2. Береговых В. В. и др. Трансдермальные терапевтические системы доставки лекарственных средств //Тонкие химические технологии, 2012. Т. 7. № 5. С. 17-22.
3. Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств: Учебник для слушателей институтов, факультетов повышения квалификации специалистов фармации: В 2 т. Т. 1 / И.М. Перцев, И.А. Зупанец, Л.Д. Шевченко и др.; Под ред. И.М. Перцева, И.А. Зупанца. – Х.: Изд-во УкрФА, 199. – 464 с.
4. Rastogi V., Yadav P. Transdermal drug delivery system: An overview //Asian Journal of Pharmaceutics (AJP): Free full text articles from Asian J Pharm. 2014; 6 (3).

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.

Источник

Специалисты

Способы трансдермального переноса глюкозамина сульфата

Проблема безопасной, удобной и в то же время эффективной фармакотерапии различных заболеваний постоянно требует современных решений. Это касается появления и внедрения не только инновационных лекарственных средств, но и новых способов их доставки к органу-мишени.

Среди перспективных вариантов введения лекарственных средств все больший интерес вызывает трансдермальный способ 1 .

Трансдермальный транспорт лекарственных препаратов

Уже давно стало известно, что, несмотря на выраженные барьерные свойства кожи, при местном применении многих препаратов их компоненты в тех или иных концентрациях могут определяться в системном кровотоке. Этот факт послужил основой для появления способов трансдермальной доставки лекарственного вещества в системный кровоток 2 . Трансдермальная доставка лекарств позволяет обеспечить быстрое и длительное действие лекарства; лекарственное вещество попадает сразу в системный кровоток и не оказывает негативного воздействия на слизистую желудочно-кишечного тракта, как при пероральном применении; обеспечивается поддержание постоянной концентрации без существенных колебаний и рост комплаентности пациентов за счет удобства применения и большей безопасности трансдермальных систем. Однако трансдермальный транспорт имеет и свои ограничения, связанные прежде всего с необходимостью преодоления ряда препятствий, представленных слоями эпидермиса и дермой 3 . Наиболее труднопреодолимым барьером является роговой слой эпидермиса, состоящий из погибших кератиноцитов, заполненных кератином, и липидов кожного сала 4 .

Через кожу молекулы лекарственного вещества могут проходить интрацеллюлярно (через межклеточные щели), трансцеллюлярно (проникая через клеточные мембраны) и через придатки кожи (волосяные фолликулы, железы) 5 .

Для эффективной трансдермальной доставки молекула лекарства должна быть нейтральной, так как позитивный или негативный заряд молекулы может затормозить ее продвижение через гидрофобную среду, представленную кожным салом и клеточными мембранами. Кроме того, считается, что для успешного прохождения через кожу величина молекулы должна быть относительно небольшой – ее масса не должна превышать 500 дальтон 2,6 . Это ограничивает возможности трансдермального способа введения лекарственных средств. В настоящее время трансдермально вводят никотин, фентанил, нитроглицерин и 17b-эстрадиол.

Существуют аппаратные методики увеличения проникновения лекарственного вещества через кожу. Используются микроиглы, ионофорез, ультрафонофорез и электропорация. Однако эти способы не универсальны, усложняют и удорожают трансдермальное введение, а некоторые (микроиглы, электропорация) могут привести к нарушению кожного барьера 7 .

Переносчики лекарственных средств

Самая многообещающая стратегия повышения доставки лекарственных средств через кожу – использование веществ-усилителей. Их молекулы способны вызывать увеличение проницаемости эпидермиса (прежде всего рогового слоя) для лекарства, что позволяет существенно облегчить его трансдермальный транспорт. К таким химическим энхансерам (от англ. enhancer – усилитель, увеличитель) относятся жирные кислоты, поверхностно-активные сложные эфиры, спирты, многоатомные спирты, пирролидоны, амины, амиды, сульфоксиды, терпены, алканы и фосфолипиды. Такие химические усилители работают посредством различных механизмов, которые включают нарушение высокоорганизованной структуры рогового слоя; растворение и экстрагирование кератина и/или липидных компонентов рогового слоя; растворение липидов и флюидизацию (псевдоожижение) кристаллической структуры рогового слоя; окклюзию поверхности рогового слоя, которая приводит к простому увлажнению кожи и увеличению проницаемости для некоторых молекул; усиление растворения лекарственного средства в структурах рогового слоя 8 .

Одним из самых эффективных переносчиков является диметилсульфоксид (ДМСО). У этого вещества есть уникальная способность: как растворитель он превосходит воду, являясь одним из самых универсальных сольвентов, известных на настоящий момент. Прежде чем ДМСО стал использоваться в медицине, было замечено, что он легко проходит через кору деревьев и попадает в соки растения. Оказалось, что ДМСО и в мире животных обладает высокой проникающей способностью и через биологические мембраны быстро проникает через кожу в системный кровоток. Чрезвычайно низкая токсичность ДМСО (у крыс полулетальная доза – LD50 – перорального введения – 14 500 мг/кг, дермального – 40 000 мг/кг) позволяет широко использовать это вещество в медицине и фармацевтике. ДМСО существенно увеличивает проникновение через кожу веществ, растворенных в нем 9 . ДМСО способен переносить и гидрофильные, и гидрофобные молекулы и обладает сразу несколькими механизмами, характерными для молекул-энхансеров. Во-первых, ДМСО нарушает целостность упорядоченной структуры цепей поверхностных липидов кожи, вовторых, ДМСО денатурирует кератин и изменяет свойства рогового слоя, в-третьих, ДМСО взаимодействует с фосфолипидами и церамидами клеточных мембран, увеличивая их проницаемость и упругость, а также способствует открытию мембранных пор 10, 11 . Кроме того, ДМСО обладает собственным выраженным противовоспалительным эффектом, который может быть использован в терапии ряда заболеваний, в частности артрозов 12 .

Способствовать трансдермальному переносу лекарственных веществ могут не только молекулы, но и целые транспортные наноструктуры – липосомы и мицеллы (рис. 1). Мицеллы и липосомы представляют собой молекулярные агрегаты, характеризующиеся сфероподобной структурой. Мицеллы проще по строению: они состоят из одного слоя молекул. Как правило, основу липосом составляют молекулы органических соединений – липидов. Липосомы построены по принципу липидного бислоя с формированием в центре полости. Мицеллы состоят из молекул поверхностноактивных веществ (ПАВ). Молекулы ПАВ, как правило, дифильны и состоят из полярных и неполярных группировок. При определенной концентрации ПАВ происходит самоорганизация молекул ПАВ в объемном растворе (так называемое мицеллообразование). В полярных растворителях ядро образовавшихся мицелл составляют неполярные радикалы, внешний слой – полярные группы, в неполярных – наоборот (обратные мицеллы). Существуют методики включения молекул лекарственного средства в мицеллы и липосомы. Эти наночастицы способны гораздо активнее переносить лекарственные вещества не только через кожные покровы, но и через другие тканевые барьеры, в частности через гематоэнцефалический. Размеры наночастиц варьируют в широких пределах – от 10 до 1000 нм 13 .

В качестве одного из примеров транспортных возможностей наночастиц можно назвать разработку трансдермальной лекарственной формы инсулина, белка с молекулярной массой около 5700 дальтон. Переносчиком инсулина служили гидрофильно-липофильные аналоги фосфолипидов. В эксперименте на модели сахарного диабета трансдермальный инсулин продемонстрировал высокую гипогликемическую активность 14 . В пилотном клиническом исследовании инсулин, введенный через кожу, позволил снизить суточную дозу пролонгированного инъекционного инсулина в 2 раза. Трансдермальная система инсулина сохраняла активность в течение 48 ч 15 .

Совсем недавно на отечественном фармацевтическом рынке появился новый препарат для местного применения с повышенной трансдермальной активностью – Хондроксид® Максимум, содержащий глюкозамина сульфат (ГС). ГС – химически чистое соединение с относительно небольшой молекулярной массой (456,42 дальтон). ГС является солью естественного аминомоносахарида глюкозамина и представляет собой ключевую молекулу в синтезе гликозаминогликанов (ГАГ) и гиалуроновой кислоты, которые в совокупности составляют протеогликаны. ГС вместе с хондроитина сульфатом (ХС) относят к группе хондропротекторов. В фармакологических исследованиях было установлено, что экзогенный ГС обладает анаболическим действием, стимулируя захват пролина суставным хрящом и усиливая синтез ГАГ в культуре клеток. Сульфатные эфиры боковых цепей ГАГ в составе протеогликанов имеют большое значение для поддержания эластичности и способности матрикса хряща удерживать воду. ГС ингибирует действие катаболических ферментов (стромелизина, коллагеназы, фосфолипазы А2), подавляет синтез оксида азота и апоптоз хондроцитов (индуцированный оксидом азота), активирует адгезию хондроцитов к фибронектину. Выявлены также противовоспалительные свойства ГС – снижение уровня интерлейкина-1 в синовиальной жидкости и препятствие образованию супероксидных радикалов. Обнаружено защитное действие ГС на хондроциты с сохранением их метаболической активности 16 .

Результаты клинических исследований

Эффективность топических форм хондропротекторов изучалась в ряде клинических исследований, были получены обнадеживающие результаты 17-20 , однако фармакокинетика хондропротекторов при местном применении до недавнего времени была совершенно не изучена. Существуют обоснованные сомнения в возможности трансдермального переноса хондропротекторов, в частности ГС. Во-первых, 456,42 дальтон – пограничный размер молекулы для прохождения через кожный покров, во-вторых, сульфатная группа придает молекуле ГС отрицательный заряд, что должно мешать проникновению ее через липофильные структуры.

ОАО «Нижфарм» первым инициировало пилотное сравнительное исследование фармакокинетики крема с ГС (коммерческий препарат Хондроксид® Максимум, содержащий 8% ГС и 1% ДМСО, макрогол, цетиловый спирт, масло мяты перечной и т.д., средняя доза хондропротектора 25 мг, площадь нанесения 3 см2) и перорального ГС (однократно, средняя доза 19 мг) у мышей с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (рис. 2).

После наружного нанесения препарата Хондроксид® Максимум концентрация глюкозамина в плазме животных выросла в 55 раз относительно исходного уровня. Очень высокая плазменная концентрация глюкозамина выявлялась в течение 1,5–2 ч после нанесения препарата, и до 6 ч уровни этого вещества были существенно выше исходного. Относительная биодоступность транскутанного введения ГС оказалась в 4 раза выше, чем перорального.

Совсем недавно в Центральной научно-исследовательской лаборатории Нижегородской государственной медицинской академии было проведено экспериментальное исследование специфического действия препарата Хондроксид® Максимум на модели глюкокортикоидного остеоартроза у крыс. При моделировании остеоартроза у крыс дегенеративное изменение суставного хряща вызывали введением в сустав правой задней лапы крысы гидрокортизона ацетата (500 мг/кг массы животного) ежедневно в течение 7 дней 21 . Внутрисуставное введение кортикостероидов нарушает метаболизм в хрящевой ткани и синовиальной оболочке, приводя к развитию остеоартроза. Выбранная модель остеоартроза представляет модель дегенеративного изменения сустава эндогенного метаболического происхождения, наиболее часто встречающегося в клинической практике и тяжело поддающегося лечению. При оценке лечебного действия препарата Хондроксид® Максимум крем наносили на наружную поверхность задней лапы над поврежденным суставом ежедневно в течение 28 дней начиная с 8-го дня после начала введения кортикостероидов. Животным группы контроля наносили вазелин.

В контрольной группе животных (без лечения) при микроскопическом исследовании суставных поверхностей выявлены участки истончения промежуточного слоя суставного хряща до 3–5 рядов клеток (до 1/4 всей толщины хряща), участки деструкции основного вещества промежуточной зоны (см. рис. 3, а). Содержание ГАГ в артрозном хряще уменьшается. Наряду с этим происходит снижение функции и гибель хондроцитов в поверхностных слоях хряща при наличии пролиферации этих клеток в более глубоких слоях (рис. 3, б).

После лечения препаратом Хондроксид® Максимум наблюдались участки суставного хряща с увеличением доли основного слоя хряща до 3/4 от общей толщины за счет увеличения количества изогенных групп и числа хондроцитов в изогенных группах. Хондроциты и изогенные группы располагались вертикальными рядами, плотно прилегая друг к другу в ряду. Ядра хондроцитов крупные, округлой или овальной формы, часто с ядрышком, богаты хроматином. Окрашивание препарата толуидиновым синим выявило высокое содержание ГАГ в основном веществе суставного хряща (рис. 4).

Регенераторная активность препарата Хондроксид® Максимум продемонстрирована и с помощью электронной микроскопии. Под воздействием препарата улучшилась ультраструктура хондроцитов. Выявлены нормализация работы ядерного аппарата клетки, сохранение митохондрий, улучшение структуры основного вещества хряща. Кроме того, применение препарата Хондроксид® Максимум снижало в сыворотке крови содержание сиаловых кислот, что свидетельствует о наличии у него противовоспалительного эффекта.

Объяснение эффективному трансдермальному транспорту ГС можно найти в составе препарата Хондроксид® Максимум. Улучшить проникновение молекулы ГС через кожный барьер должен ДМСО. Но это не единственный механизм усиления транскутанного транспорта действующего начала препарата Хондроксид® Максимум. Были получены доказательства мицеллообразования в этом креме. В сингапурской лаборатории ALS Laboratory Group были выполнены фотографии образца крема с увеличением объектов съемки в 400 раз с применением метода специальной микрофотосъемки в проходящих лучах подсветки с использованием красного фильтра. На фото получены отчетливые изображения системы мицелл размерами примерно от 250 до 2000 нм. На изображении наиболее крупных мицелл хорошо просматривается темный ободок, толщина которого соответствует характерному размеру искусственной оболочки (мембраны), составляющей 5–15% диаметра мицеллы. Внутри мицелл хорошо видно более светлое пространство, которое заполнено прозрачным для видимого света раствором переносимых активных ингредиентов комплекса (рис. 5).

Кроме того, образец препарата Хондроксид® Максимум был подвергнут электронной микроскопии (ООО «Системы для микроскопии и анализа», Москва). Исследование криопрепаратов проводилось с помощью просвечивающего электронного микроскопа Tecnai G2 12 производства компании FEI. Были обнаружены мицеллы размером 10–30 нм (в среднем

25 нм), встречались отдельные мицеллы гораздо большего размера (рис. 6). Основой образования мицелл в препарате Хондрокcид® Максимум, по-видимому, является цетиловый спирт. Цетиловый (пальмитиновый) спирт – одноатомный спирт состава C16H33OH. Относится к жирным спиртам. Исторически получался из спермацета, вещества из фиброзного мешка кашалотов (название от греч. – кит), где он находится в связанном виде. настоящее время цетиловый спирт получается частичным окислением парафинов. Относится к слабым ПАВ. Доказана способность цетилового спирта играть активную роль в формировании устойчивых мицеллярных структур 22,23 . Кроме того, в эксперименте было показано, что участие в создании подобных транспортных наноструктур могут принимать триглицериды, также входящие в состав препарата Хондроксид® Максимум 24 . Наружный слой наночастиц способен изменять вязкость липидных слоев эпидермиса, что обеспечивает быстрое проникновение активного вещества через кожу, затем оболочка наночастиц распадается, и высвобождается ГС.

Таким образом, эффективный трансдермальный перенос молекулы ГС при использовании препарата Хондроксид® Максимум, крема для наружного применения, можно считать доказанным. Механизм трансдермального транспорта связан с наличием ДМСО и цетилового спирта в основе препарата Хондроксид® Максимум. С помощью электронной микроскопии показано формирование сферических мицелл в среднем 25 нм в диаметре. Мицеллярные структуры такого размера способны свободно скользить между клеток без разрушения межклеточных связей и переносить в своем составе молекулы действующего вещества. Высокая проникающая способность компонентов препарата Хондроксид® Максимум обусловливает его эффективность при местном применении.

Литература

1. Alexander A et al. Approaches for breaking the barriers of drug permeation through transdermal drug delivery. J Control Release 2012; 164 (1): 26–40.

2. Трансдермальные терапевтические системы (редакционная статья). Качественная клиническая практика. 2001; 1: 2–7.

3. Teo LA et al. Transdermal microneedles for drug delivery applications. Mater Sci Eng: B 2006; 132: 151–4.

4. Bouwstra JA, Honeywell-Nguyen PL, Gooris GS, Ponec M. Structure of the skin barrier and its modulation by vesicular formulations. Prog Lipid Res 2003; 42: 1–36.

5. Pelanda CL. Topical bioavailability of glucocorticosteroids. Basel: University of Basel, 2006.

6. Higo N. Recent trend of transdermal drug delivery system development. Yakugaku Zasshi 2007; 127 (4): 655–62.

7. Desai P, Patlolla RR, Singh M. Interaction of nanoparticles and cellpenetrating peptides with skin for transdermal drug delivery. Mol Membr Biol 2010; 27 (7): 247–59.

8. Kumar R, Philip A. Modified transdermal technologies: Breaking the barriers of drug permeation via the skin. Trop J Pharm Res 2007; 6: 633–44.

9. Кукушкин Ю.Н. Диметилсульфоксид – важнейший апротонный растворитель. Химия и химики. 2010; 4: 88–99.

10. Notman R et al. The permeability enhancing mechanism of DMSO in ceramide bilayers simulated by molecular dynamics. Biophys J 2007; 93 (6): 2056–68.

11. Marren K. Dimethyl sulfoxide: an effective penetration enhancer for topical administration of NSAIDs. Phys Sportsmed 2011; 39 (3): 75–82.

12. Eberhardt R, Zwingers T, Hofmann R. DMSO in patients with active gonarthrosis. A double-blind placebo controlled phase III study. Fortschr Med 1995; 113 (31): 446–50.

13. Tiwari G et al. Drug delivery systems: An updated review. Int J Pharm Investig 2012; 2 (1): 2–11.

14. Кузнецова Е.Г., Саломатина Л.А., Севастьянов В.И. Трансдермальные коллагенсодержащие системы доставки инсулина. Вестн. трансплантологии и искусств. органов. 2003; 4: 44–8.

15. Собко О.М. и др. Первый опыт клинического применения трансдермальной терапевтической системы инсулина. Вестн. трансплантологии и искусств. органов. 2004; 2: 45–6.

16. Цветкова Е.С., Панасюк Е.Ю., Иониченок Н.Г. Глюкозамин сульфат (Дона) в терапии гонартроза: возможности и перспективы. Науч.-практ. ревматология. 2004; 2: 32–6.

17. Боровков Н.Н. Лекарственные средства в виде мазей в комплексной терапии остеоартроза. Терапевт. арх. 2000; 10: 72–3.

18. Хабиров Ф.А., Девликамова Ф.И. Некоторые аспекты терапии спондилоартрозов. РМЖ. 2002; 10 (25): 1187–90.

19. Алексеева Л.И. и др. Оценка эффективности и безопасности препарата «хондроксид» гель в сравнении с препаратом «финалгель» у больных с остеоартрозом коленных суставов. Науч.-практ. ревматология. 2008; 3: 80–4.

20. Coner M, Wolfe R, Mai T, Lewis D. A randomized, double blind, placebo controlled trial of a topical cream containing glucosamine sulfate, chondroitin sulfate, and camphor for osteoarthritis of the knee.

J Rheumatol 2003; 30: 523–8. 21. Gray RG, Gottlleb NL. Intra-articular corti-costeroids. An Updated Assessment. Clin Orthop and Relat Res 1983; 177: 235–63.

22. Губанов О.Д. Влияние процесса мицеллообразования неионогенных поверхностно-активных веществ на скорость высвобождения натрия диклофенака из мазей. Рос. мед.-биол. вестн. имени акад. И.П.Павлова. 2009; 4: 146–9.

23. Губанов О.Д., Вергейчик Е.Н. Влияние процесса мицеллообразования неионогенных поверхностно-активных веществ на скорость высвобождения кетопрофена из мазей. Вопросы биол., мед. и фармацевт. химии. 2009; 6: 76–8.

24. Manconi M, Caddeo C, Sinico C et al. Penetration enhancercontaining vesicles: composition dependence of structural features and skin penetration ability. Eur J Pharm Biopharm 2012; 82 (2): 352–9.

Источник