Создание новых лекарств: вызовы и ограничения
Директор НИИ фармакологии им. В.В. Закусова академик Сергей Борисович Середенин рассказал в интервью нашему журналу о создании новых лекарств, о проблемах, стоящих перед российскими фармакологами, а также о том, какое отношение ко всему этому имеют вопросы этики. Несмотря на административные и финансовые проблемы, российская фармакология развивается, хотя перед ней стоит другая масштабная задача — вернуть доверие потребителей.
— Какие проблемы стоят сейчас перед фармакологией? И какую роль здесь играет академическая наука?
— С самого начала я должен подчеркнуть разницу между производством так называемых дженериков и созданием новых лекарств. Под дженериками понимаются лекарства, на которые закончилось действие патентов, и теперь любая компания, имеющая соответствующую лицензию, может производить их самостоятельно. Здесь науки нет, это чистая технология, которая должна привести к более дешевому, но такому же по качеству препарату. Поэтому вопрос дженериков — не академическая задача.
Задача академических ученых состоит в создании принципиально новых лекарств. Их первая, главная проблема — в поиске новых подходов, решений, идеологии фармакологической регуляции. Вторая проблема состоит в поиске химически или биотехнологически синтезированных веществ, которые эту идеологию могут превратить в реальный прообраз нового лекарственного препарата.
Создав идеологию, вы затем создаете библиотеку соединений, необходимых для ее реализации, а уже из них отбираете лучшие, причем основное содержание понятия «лучшее» в данном случае — эффективность, избирательность и безвредность нового препарата.
Здесь и возникает крупная проблема, которую я называю этической. Она возникает потому, что наука о создании лекарств в отличие от других наук может приносить деньги, причем крупные. И это, к сожалению, особенно в наших новых социально-экономических условиях, становится доминантой в головах у предпринимателей. И этическая проблема здесь заключается в том, что, если ты создаешь оригинальное лекарство, ты в первую очередь должен доказать, что оно обладает конкретными преимуществами по сравнению с существующими на сегодня. На данном этапе развития преобладание коммерческих интересов оказалось серьезной проблемой. Это было заметно при отборе проектов в программу «Фарма 2020» (разработанная в 2008 г. стратегия развития российской фармацевтической промышленности на период до 2020 г. — Примеч. ред.). Работая экспертом в этой программе, я увидел, что многие авторы, не имеющие достаточного образования, всерьез считают, что, если проект коммерчески выгодный, его следует поддерживать, а проблема эффективности уходит при этом на второй план. Проблема очень серьезная, и подобные примеры показывают: главное условие для ее решения состоит в том, что именно академическое сообщество должно определять идеологию лекарственных разработок.
— И как же ее решать академическому сообществу? Создавать специальные протоколы?
— Протоколы здесь не помогут, да они и невозможны при создании нового. Они необходимы для производства дженериков, для соблюдения технологий, обеспечивающих их качество. Создавая новое лекарство, вы идете непроторенным путем, вы не знаете, что будет за следующим поворотом, и никаких общих протоколов здесь по определению быть не может. Единственное, что здесь может и должно быть, — библия, моральный кодекс строителя коммунизма, если хотите, иначе говоря, кодекс поведения ученого, кодекс совести! Там, где речь идет о жизни и здоровье людей, он особенно важен.
Ученый должен понимать, что ни научный успех, ни какие-то мотивации, связанные с карьерным ростом, финансами, не должны быть на первом месте. На первом месте должно быть доказательство эффективности и безвредности нового препарата, а также его преимуществ по сравнению с тем, что уже есть. Если это есть в голове у ученого, он идет по правильному пути. Если этого нет, я бы такого исследователя не называл ученым. К сожалению, в действующих системах регистрации эти позиции недостаточно четко обозначены.
— Сегодня фармакология, а именно тот ее раздел, который называется по-заграничному драг-дизайном, т.е. разработкой лекарств, и которым целенаправленно занимается ваш институт, во всем мире переживает подъем. В чем конкретно этот подъем заключается?
— Для начала немного истории. Фармакология возникла одновременно с человечеством, людей всегда занимали два главных для нее вопроса — откуда берутся лекарства и как их искать. Источником для лекарств были новые знания. Человек сорвал листочек, съел, понял, что это лекарство, — это было его новое знание. База новых знаний пополнялась, были обнаружены растения, обладавшие стимулирующим эффектом, наркотическим действием и пр. Потом появились методы выделения и очистки, получались новые вещества. То же было и с физиологией. Скажем, открыли адреналин или кортикостероиды — и у человека появилось новое знание, на базе этих вновь открытых структур создавались лекарства. Вся фармакология, существующая сегодня, так или иначе привязана к физиологическим открытиям.
А сейчас наступил качественно новый момент, еще более интересный с точки зрения фундаментальности. Раскрываются клеточные механизмы регуляции, механизмы формирования клеточного ответа на всевозможные внешние воздействия. Раскрываются новые механизмы проведения сигнала. В результате возник совершенно новый аспект возможностей фармакологии, мы идем уже не от какого-то известного регуляторного соединения, а от молекулы, от белка, про который известно, что он участвует в той или иной физиологической реакции. Его повреждение — генетическое или другое — привело к патологии, потому что нарушается регуляторная функция. Мы хотим воздействовать на этот белок, восстановить регуляцию. Используя различные методы, можно определить связывающий участок этого белка и отсюда искать лиганд, с ним взаимодействующий.
Зная структуру участка связывания, мы можем при помощи компьютерного дизайна создавать структуру предполагаемого лиганда. Таким образом, если до конца XX в. фармакология строилась исключительно на подобии, то сейчас возникает возможность осмысленного воздействия на мишень.
— А что это означает в реальности?
— В реальности это означает расширение области поиска регуляторов. Например, в дополнение к воздействию на рецепторы поверхности клетки теперь, с выявлением новых внутриклеточных процессов, мы получили возможность влиять и на внутриклеточные структуры. Ученые довольно активно используют эту возможность, есть удачные примеры внутриклеточной регуляции. Например, в нашем институте выполнена разработка, связанная с шапероном. Шаперон — своеобразный «белок-телохранитель», белковое образование, которое при конформационных нарушениях в другом белке способно взаимодействовать с ним и выправлять это нарушение. Таким путем мы первыми создали анксилиотик с принципиально новым механизмом действия — первый лигандный активатор шаперона, внедренный в медицинскую практику в 2006 г.
— Новые знания, новые мощности компьютеров, стремительное развитие геномики — все это дало импульс развитию драг-дизайна. Чем отличаются новые задачи по созданию лекарств от того, что было, скажем, в начале века?
— Мой ответ, возможно, вас удивит: ничем! Задачи остаются прежними: эффективность, избирательность, безвредность. Однако расширились возможности конструирования. Вместе с тем новые методы дополняют, не отвергая их, традиционные. У нас многие, особенно чиновники, любят лозунги. Сейчас, например, настаивают на постгеномных технологиях. Когда меня спросили, может ли это обеспечить прорыв в фармакологии, я не смог ответить, но задал оппоненту контрвопрос: «А если я создам лекарство, используя догеномные технологии, — это хорошо или плохо?» Он тоже не смог ответить.
На самом деле ответ дан уже хотя бы последней Нобелевской премией — ее, как известно, получила китаянка Юю Ту, создавшая лекарство против малярии на основе анализа структуры веществ, содержащихся в растении! Этот метод известен очень давно, просто появились новые технологии, новые методы скрининга подобных соединений, но идеология-то осталась прежней. Если говорить о качественных скачках, они произошли, как я уже говорил, в методических возможностях, а идеология осталась прежней: это использование и модификация структуры уже известных регуляторов, поиск новых. Она не изменилась, да и в принципе измениться не может, поскольку фармакология неразрывно связана с физиологией человека и иной цели создания лекарств не существует.
— Неужели ничего не изменилось? Что, например, происходит сейчас с разработкой персонифицированных лекарств?
— Активные разговоры о персонифицированных лекарствах начались, как только удалось прочитать геном человека. Все говорили о скором приходе новой медицины, когда, разобравшись, какие гены за что отвечают, какие гены у данного конкретного человека изменены, ученые придумают способ починить эти гены — и все сразу выздоровеют. Говорили все, молчали только генетики и фармакологи. Молчали они потому, что хорошо знали, насколько велика дистанция от гена до фенотипа, неизвестно, какие модификации вносит природа у человека при измененном гене. На сегодня многочисленные клинические исследования не дали оснований утверждать, что даже полногеномный анализ определяет с достаточной вероятностью прогноз болезни и эффективность фармакотерапии. Тем не менее, когда удается проследить механизмы генетического контроля, успешные решения имеются, например, при применении антикоагулянтов, при учете интенсивности биотрансформации лекарств.
На основе данных геномики мы определили целесообразность создания лекарств со сходным фармакологическим действием, но работающих по разным механизмам. Скажем, мы создаем противотревожные препараты, которые действуют на разные механизмы тревоги, и таким образом даем врачу возможность подобрать препарат, к которому его пациент будет чувствителен. Каждая группа лекарств, особенно в психофармакологии, находит свою группу пациентов. Это новая концепция в фармакологии, разрабатываемая нами в последние годы.
— Возглавляемый вами институт имеет необычную структуру. Такое впечатление, что все его лаборатории представляют собой звенья единого целого, каждая тесно связана с остальными, имеет свою задачу, посвященную главному предмету — созданию нового лекарства.
— Действительно, это так. И это отличает наш институт от многих других, потому что с самого начала был заложен принцип программно-целевых исследований. И почти все время, которое мы существуем, нас пытаются сверху учить всякой чепухе, диктуют, что и как нам делать, но мы до сих пор умудряемся сохранить свои принципы организации работы. Для каждой задачи, которую мы перед собой ставим, создается программа, охватывающая все лаборатории.
Например, возникает идея нового нейропротектора. Теоретики обкатывают эту идею, потом мы создаем химические соединения, их затем изучают фармакологи, нейрохимики показывают, как это действует, фармакокинетики смотрят, как вещество распределяется, выводится из организма, токсикологи определяют токсичность и т.д. Под каждую идею у нас есть такая программа, которая предусматривает все аспекты, связанные с разработкой нового препарата — от идеи до клинических исследований. Мы могли бы проводить и стартовые клинические исследования, у нас существует клиническая лаборатория, которая проводила первый этап оценки нового препарата с большим успехом, но по ФЗ 61 это делать нельзя.
— Что такое ФЗ 61?
— Это закон, регулирующий обращение лекарственных средств. Он разрешает разработчику спонсировать проведение клинических исследований, но сам он участвовать в них не может. Для новых оригинальных препаратов это большое ограничение. Вообще, одна из бед нашей фармакологии заключается в несогласованности регуляторных норм. Скажем, в развитых странах стандартный период прохождения нового лекарства от идеи до аптеки составляет 10-12 лет, а у нас все это происходит намного дольше, потому что на каждом этапе возникают неоправданные задержки. Например, при закупке необходимых реактивов. На западе такие проблемы решаются в один-два дня, у нас же законы устроены так, что раньше, чем через полгода, нужного реактива вы не получите. Он нужен вам сейчас, через полгода проблема уйдет. А сейчас от нас еще требуют, чтобы мы предоставляли план закупок на три года вперед. И это — от ведущих поисковые работы научных учреждений!
Особенно проблема задержек заметна на этапе клинических исследований. Новые лекарства у нас создаются в основном в академических учреждениях. Там есть люди, способные их создавать, у них есть знания, мотивация, в большинстве своем они руководствуются кодексом совести, о котором я говорил вначале. Но у них нет денег на оплату клинических исследований вновь созданных препаратов. Вместе с тем в России проведение клинических исследований поставлено хорошо, но они проводятся преимущественно для зарубежных фирм, академические ученые не в состоянии составить им финансовую конкуренцию, а механизмы для изучения в клинике отечественных препаратов не отработаны.
— И все же вы продолжаете делать лекарства, которые затем можно купить в аптеке. Много ли на вашем счету популярных препаратов?
— Вот наш продукт, смотрите сами.
(Сергей Борисович не без гордости указывает на полку, уставленную примерно десятком лекарственных упаковок, среди которых даже не завсегдатай поликлиник может увидеть знакомые названия — афобазол, феназепам, мексидол…)
— В России к отечественным лекарствам относятся с недоверием, предпочитая зарубежную продукцию. Как вы думаете, что нужно для того, чтобы победить это недоверие?
— Я вам скажу, откуда это недоверие пошло. Советский Союз обеспечивал себя собственными лекарствами из собственных субстанций на 70%. Была фармацевтическая промышленность, солидные отраслевые институты. Проблема возникла из системы спецобслуживания, использовавшей импортные препараты. Это и породило ажиотаж: если начальство лечится западными лекарствами, значит наши лекарства хуже. Недоверие пошло оттуда, а потом доверию уже просто неоткуда было возникнуть, потому что в 1990-е гг. вся наша фармацевтическая промышленность в одночасье была уничтожена. Рынок быстро заняли зарубежные компании.
А насчет того, как вернуть доверие… Просто надо делать эффективные препараты, и люди, я вас уверяю, будут их активно и с удовольствием покупать, а врачи — назначать. Например, два наших препарата — мексидол и феназепам — включены в список жизненно необходимых лекарств, и нет даже намека на недоверие к ним.
Справка
Сергей Борисович Середенин
Академик РАН и РАМН, доктор медицинских наук, профессор, директор Научно-исследовательского института фармакологии им. В.В. Закусова.
В 1969 г. окончил 2-й Московский медицинский институт им. Н.И. Пирогова.
В 1972 г. защитил кандидатскую, в 1983 г. — докторскую диссертацию.
Работал младшим научным сотрудником, ассистентом кафедры молекулярной фармакологии и радиобиологии, зав. лабораторией фармакогенетики 2-го ММИ им. Н.И. Пирогова.
C 1991 г. — директор НИИ фармакологии РАМН (ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН).
Область научных интересов: фармакология и фармакогенетика.
С.Б. Середенин создал и изучил медицинские препараты — анксиолитики, ноотропы, антиастенические средства (феназепам, сиднокарб, ладастен).
Автор около 300 научных работ, из них пять монографий.
Источник
