Постановление Правительства РФ от 1 октября 2020 г. N 1583 «Об утверждении Правил обращения воспроизведенных лекарственных препаратов, биоаналоговых (биоподобных) лекарственных препаратов (биоаналогов) до окончания срока, установленного для проведения исследований их биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности либо внесения изменений в инструкцию по медицинскому применению в рамках определения взаимозаменяемости»
В соответствии с частью 7 статьи 3 Федерального закона от 27 декабря 2019 г. N 475-ФЗ «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» и Федеральный закон «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» Правительство Российской Федерации постановляет:
1. Утвердить прилагаемые Правила обращения воспроизведенных лекарственных препаратов, биоаналоговых (биоподобных) лекарственных препаратов (биоаналогов) до окончания срока, установленного для проведения исследований их биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности либо внесения изменений в инструкцию по медицинскому применению в рамках определения взаимозаменяемости.
2. Министерству здравоохранения Российской Федерации обеспечить проведение мониторинга реализации Правил, указанных в пункте 1 настоящего постановления, с представлением доклада в Правительство Российской Федерации до 1 июля 2021 г.
3. Настоящее постановление вступает в силу со дня его официального опубликования.
Председатель Правительства
Российской Федерации
УТВЕРЖДЕНЫ
постановлением Правительства
Российской Федерации
от 1 октября 2020 г. N 1583
Правила
обращения воспроизведенных лекарственных препаратов, биоаналоговых (биоподобных) лекарственных препаратов (биоаналогов) до окончания срока, установленного для проведения исследований их биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности либо внесения изменений в инструкцию по медицинскому применению в рамках определения взаимозаменяемости
1. Настоящие Правила устанавливают порядок обращения воспроизведенных лекарственных препаратов для медицинского применения, биоаналоговых (биоподобных) лекарственных препаратов для медицинского применения (далее соответственно — воспроизведенные лекарственные препараты, биоаналоговые (биоподобные) лекарственные препараты), указанных в частях 5 и 6 статьи 3 Федерального закона от 27 декабря 2019 г. N 475-ФЗ «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» и Федеральный закон «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств», до окончания срока проведения исследований их биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности по отношению к референтному лекарственному препарату для медицинского применения (далее — референтный лекарственный препарат) либо для приведения показаний для применения и противопоказаний для применения в инструкциях по медицинскому применению таких лекарственных препаратов в соответствие с инструкцией по медицинскому применению референтного лекарственного препарата.
2. Министерство здравоохранения Российской Федерации в течение 3 рабочих дней со дня поступления от федерального государственного бюджетного учреждения по проведению экспертизы лекарственных средств (далее — экспертное учреждение) информации об отсутствии в регистрационном досье на воспроизведенный лекарственный препарат, взаимозаменяемость которого не установлена в соответствии с частью 4 статьи 3 Федерального закона, указанного в пункте 1 настоящих Правил, и в соответствии со статьей 27 1 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств», а также в регистрационном досье на биоаналоговый (биоподобный) лекарственный препарат результатов исследования биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности по отношению к референтному лекарственному препарату направляет держателю или владельцу регистрационного удостоверения воспроизведенного лекарственного препарата, биоаналогового (биоподобного) лекарственного препарата (уполномоченному им другому юридическому лицу) запрос о необходимости представления отчета о результатах соответствующих клинических исследований лекарственного препарата.
3. В запросе, указанном в пункте 2 настоящих Правил, приводится установленный экспертным учреждением срок для проведения клинических исследований лекарственного препарата, не превышающий 3 лет.
Запрос может быть передан держателю или владельцу регистрационного удостоверения воспроизведенного лекарственного препарата, биоаналогового (биоподобного) лекарственного препарата (их уполномоченному представителю) лично под расписку, направлен по почте заказным письмом или передан в электронной форме по телекоммуникационным каналам связи, в том числе посредством личного кабинета на портале по ведению государственного реестра лекарственных средств.
В случае направления запроса по почте заказным письмом он считается полученным по истечении 6 дней со дня направления заказного письма.
4. В целях получения разрешения на проведение клинического исследования лекарственного препарата держатель или владелец воспроизведенного лекарственного препарата, биоаналогового (биоподобного) лекарственного препарата (уполномоченное им другое юридическое лицо) в течение 180 рабочих дней со дня получения запроса, указанного в пункте 2 настоящих Правил, направляет в Министерство здравоохранения Российской Федерации заявление о выдаче разрешения на проведение клинического исследования лекарственного препарата и документы, указанные в части 2 статьи 39 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств».
5. Выдача Министерством здравоохранения Российской Федерации разрешения на проведение клинического исследования воспроизведенного лекарственного препарата, биоаналогового (биоподобного) лекарственного препарата, а также проведение соответствующего клинического исследования осуществляются в соответствии с Федеральным законом «Об обращении лекарственных средств».
6. Отчет о результатах клинического исследования воспроизведенного лекарственного препарата, биоаналогового (биоподобного) лекарственного препарата представляется в Министерство здравоохранения Российской Федерации в срок, не превышающий 3 месяцев со дня его завершения.
7. Министерство здравоохранения Российской Федерации в течение 10 рабочих дней со дня получения отчета, указанного в пункте 6 настоящих Правил, направляет его в экспертное учреждение для дачи заключения о взаимозаменяемости лекарственных препаратов либо о том, что лекарственный препарат не является взаимозаменяемым.
8. Министерство здравоохранения Российской Федерации в течение 3 рабочих дней со дня поступления от экспертного учреждения информации о наличии в инструкциях по медицинскому применению взаимозаменяемых лекарственных препаратов различий в показаниях для применения (за исключением показаний для применения, включенных на основании результатов соответствующих исследований) и противопоказаниях для применения направляет держателю или владельцу регистрационного удостоверения воспроизведенного лекарственного препарата, биоаналогового (биоподобного) лекарственного препарата (уполномоченному им другому юридическому лицу) запрос о необходимости приведения показаний для применения и противопоказаний для применения в инструкции по медицинскому применению такого лекарственного препарата в соответствие с инструкцией по медицинскому применению референтного лекарственного препарата.
9. В запросе, указанном в пункте 8 настоящих Правил, устанавливается срок, необходимый для внесения соответствующих изменений в инструкцию по медицинскому применению воспроизведенного лекарственного препарата, биоаналогового (биоподобного) лекарственного препарата, не превышающий 6 месяцев.
Запрос может быть передан держателю или владельцу регистрационного удостоверения воспроизведенного лекарственного препарата, биоаналогового (биоподобного) лекарственного препарата (их уполномоченному представителю) лично под расписку, направлен по почте заказным письмом или передан в электронной форме по телекоммуникационным каналам связи, в том числе посредством личного кабинета на портале по ведению государственного реестра лекарственных средств.
В случае направления запроса по почте заказным письмом он считается полученным по истечении 6 дней со дня направления заказного письма.
10. В целях приведения показаний для применения или противопоказаний для применения в инструкции по медицинскому применению воспроизведенного лекарственного препарата, биоаналогового (биоподобного) лекарственного препарата в соответствие с инструкцией по медицинскому применению референтного лекарственного препарата держатель или владелец регистрационного удостоверения воспроизведенного лекарственного препарата, биоаналогового (биоподобного) лекарственного препарата (уполномоченное им другое юридическое лицо) в течение 30 рабочих дней со дня получения запроса, указанного в пункте 8 настоящих Правил, направляет в Министерство здравоохранения Российской Федерации заявление о внесении изменений в документы, содержащиеся в регистрационном досье на зарегистрированный лекарственный препарат, с приложением документов, указанных в статье 30 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств».
11. Внесение изменений в документы, содержащиеся в регистрационном досье на зарегистрированный лекарственный препарат, осуществляется Министерством здравоохранения Российской Федерации в соответствии с Федеральным законом «Об обращении лекарственных средств».
12. Министерство здравоохранения Российской Федерации в течение 10 рабочих дней со дня внесения в документы, содержащиеся в регистрационном досье на воспроизведенный лекарственный препарат, биоаналоговый (биоподобный) лекарственный препарат, изменений, указанных в пункте 10 настоящих Правил, направляет в электронном виде информацию об этом в экспертное учреждение посредством информационно-телекоммуникационной сети «Интернет» для дачи заключения о взаимозаменяемости лекарственных препаратов либо о том, что лекарственный препарат не является взаимозаменяемым, с учетом обновленной инструкции по медицинскому применению воспроизведенного лекарственного препарата, биоаналогового (биоподобного) лекарственного препарата.
13. В течение срока, указанного в абзаце первом пункта 3 настоящих Правил, до дня представления в Министерство здравоохранения Российской Федерации отчета о результатах клинического исследования лекарственного препарата, указанного в пункте 2 настоящих Правил, или в течение срока, указанного в абзаце первом пункта 9 настоящих Правил, до дня принятия решения о внесении в документы регистрационного досье на лекарственный препарат изменений, указанных в пункте 8 настоящих Правил, в отношении воспроизведенных лекарственных препаратов, биоаналоговых (биоподобных) лекарственных препаратов устанавливаются следующие условия их обращения:
выборочный контроль качества лекарственных средств в соответствии с законодательством Российской Федерации;
представление держателем или владельцем регистрационного удостоверения лекарственного препарата (уполномоченным им другим юридическим лицом) в Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения периодических отчетов по безопасности лекарственных препаратов раз в 3 месяца начиная со дня направления запросов, указанных в пунктах 2 и 8 настоящих Правил.
14. Министерство здравоохранения Российской Федерации в течение 10 рабочих дней со дня направления запросов, указанных в пунктах 2 и 8 настоящих Правил, направляет в Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения информацию о соответствующих воспроизведенных лекарственных препаратах, биоаналоговых (биоподобных) лекарственных препаратах для целей осуществления фармаконадзора.
Правительство РФ установило особенности обращения воспроизведенных лекарств и биоаналогов до окончания установленного срока для исследований биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности по отношению к референтному лекарству либо для приведения показаний и противопоказаний для применения в соответствие с инструкцией на референтный препарат.
Минздрав направляет держателю или владельцу препарата запрос о необходимости направления отчетов о результатах клинических исследований. Указывается установленный экспертным учреждением срок для исследований, но не более чем 3 года.
Держатель или владелец в течение 180 рабочих дней со дня получения такого запроса направляет в Министерство заявление о выдаче разрешения на исследования.
Отчет об итогах исследования направляется в срок, не превышающий 3 месяцев со дня завершения процедуры. Затем Министерство в течение 10 рабочих дней направляет его в экспертное учреждение для дачи заключения о взаимозаменяемости препарата.
При поступлении от экспертного учреждения информации о наличии в инструкциях на взаимозаменяемые препараты различий в показаниях и противопоказаниях для применения Минздрав направляет держателю или владельцу запрос о приведении инструкции в соответствие с той, что составлена на референтный препарат. Устанавливается срок для внесения изменений, не превышающий 6 месяцев. Держатель или владелец направляет заявление на корректировку инструкции. После внесения изменений в экспертное учреждение направляется информация для дачи заключения по взаимозаменяемости с учетом обновленной инструкции.
Определены условия обращения воспроизведенных лекарств и биоаналогов. Это выборочный контроль качества и предоставление каждые 3 месяца в Росздравнадзор отчетов по безопасности.
Постановление вступает в силу со дня опубликования.
Постановление Правительства РФ от 1 октября 2020 г. N 1583 «Об утверждении Правил обращения воспроизведенных лекарственных препаратов, биоаналоговых (биоподобных) лекарственных препаратов (биоаналогов) до окончания срока, установленного для проведения исследований их биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности либо внесения изменений в инструкцию по медицинскому применению в рамках определения взаимозаменяемости»
Источник
Методические указания «Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств» (утв. Министерством здравоохранения и социального развития РФ от 30 августа 2004 г.)
д.т.н. И.Б. Бондарева
проф. В.Б. Герасимов
к.б.н. Г.Б. Колыванов
к.ф.н. С.Н. Кондратенко
акад. РАМН В.Г. Кукес
проф. М.В. Леонова
д.ф.н. Г.В. Раменская
к.м.н. А.С. Румянцев
к.м.н. А.Ю. Савченко
проф. А.К. Стародубцев
к.м.н. Е.А. Топорова
член-корр. РАМН В.П. Фисенко
проф. В.В. Чельцов
к.х.н. В.В. Чистяков
акад. РАМН Ф.И. Комаров
акад. РАМН С.Б. Середенин
акад. РАМН Р.Г. Глушков
Ответственные за выпуск:
акад. РАМН В.Г. Кукес
проф. А.К. Стародубцев
AUC — площадь под кривой «концентрация действующего вещества — время»;
AUC_t — площадь под кривой «концентрация действующего вещества — время» в интервале времени от 0 до момента (t) отбора последней пробы биоматериала;
AUC_бесконечность — площадь под кривой «концентрация действующего вещества — время» в интервале времени от 0 до бесконечности;
AUC_t_тау_ss — площадь под кривой «концентрация действующего вещества — время» в пределах интервала дозирования в стационарных условиях (ss) при многократном введении лекарственного средства;
С — концентрация действующего вещества;
С_max — максимальная концентрация действующего вещества;
C_min — минимальная концентрация действующего вещества;
C_ss — средняя концентрация действующего вещества в стационарных условиях;
С_t — концентрация действующего вещества в момент t;
CV — коэффициент вариации;
f — относительная степень всасывания (относительная биодоступность) лекарственного средства, определяемая отношением AUC_бесконечность,T/AUC_бесконечность,R;
f’ — относительная степень всасывания лекарственного средства, определяемая отношением AUC_tT/AUC_тR или AUCT_тау,ss,T/AUC_тау,ss,R.
f» — отношение С_max,T/С_maxR;
k_el — константа элиминации лекарственного средства;
R — препарат сравнения;
Т — исследуемый препарат;
t — время от момента приема (введения) лекарственного препарата;
t_max — время достижения максимальной концентрации действующего вещества;
T_1/2i — период полувыведения лекарственного средства;
T>C_ss — период времени, в течение которого концентрация лекарственного средства превышает C_ss;
T>75%C_max — период времени, в течение которого концентрация лекарственного средства превышает 75% от С_mах;
мю_Т — генеральное среднее показателя для исследуемого препарата;
мю_R — генеральное среднее показателя для препарата сравнения;
сигма2 — средний квадрат «ошибки», или остаточная внутрииндивидуальная вариация;
тау — интервал дозирования.
Оценка биоэквивалентности («фармакокинетической эквивалентности») лекарственных средств является основным видом медико-биологического контроля воспроизведенных (генерических) лекарственных средств, не отличающихся лекарственной формой и содержанием действующих веществ от соответствующих оригинальных лекарственных средств. Исследования биоэквивалентности позволяют сделать обоснованные заключения о качестве сравниваемых препаратов по относительно меньшему объему первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении клинических исследований.
Настоящие методические указания разработаны в соответствии со ст. 21 Конституции Российской Федерации, Федеральным законом «О лекарственных средствах» от 22.06.1998 N 86-ФЗ, Федеральным законом «О техническом регулировании» от 27.12.02 N 184-ФЗ, Правилами клинической практики в Российской Федерации (утверждены приказом Минздрава России от 19.06.2003 N 266), Хельсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (редакция, одобренная 52 сессией Генеральной ассамблеи в Эдинбурге, Шотландия, 2000).
В настоящей редакции методических указаний уточнены формы лекарственных средств, для которых проводятся исследования биоэквивалентности, методики исследования биоэквивалентности и принципы анализа фармакокинетических данных при многократном введении лекарственных средств, процедура статистической оценки результатов исследования биоэквивалентности и т.д.
Биодоступность отражает количество неизмененного действующего вещества, достигающего системного кровотока (степень всасывания) относительно исходной дозы лекарственного средства.
Два лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного средства.
Исследования биоэквивалентности (фармакокинетической эквивалентности) не рассматриваются как альтернатива испытаниям фармацевтической эквивалентности — эквивалентности воспроизведенных лекарственных средств по качественному и количественному составу, оцениваемой по фармакопейным тестам, поскольку фармацевтическая эквивалентность не гарантирует эквивалентности фармакокинетической. Вместе с тем, исследования биоэквивалентности предполагают, что фармакокинетически эквивалентные (биоэквивалентные) оригиналу воспроизведенные лекарственные средства обеспечивают одинаковую эффективность и безопасность фармакотерапии, т.е. что они являются терапевтическими эквивалентами.
2. Объекты исследований
Объектами исследований биоэквивалентности являются воспроизведенные лекарственные средства, предназначенные для приема внутрь, накожной аппликации, ректального введения, при условии, что их действие опосредовано появлением действующего вещества в системном кровотоке. Оценка биоэквивалентности проводится для всех лекарственных форм пролонгированного действия; форм, обеспечивающих немедленное высвобождение лекарственного средства при приеме внутрь (таблетки, капсулы, суспензии и др., за исключением растворов); трансдермальных терапевтических систем; ректальных и вагинальных суппозиториев, а также комбинированных лекарственных препаратов (по основным компонентам). Исследования биоэквивалентности не проводятся для лекарственных средств, предназначенных для введения путем ингаляции.
В качестве препарата сравнения следует использовать соответствующее оригинальное лекарственное средство, зарегистрированное в Российской Федерации.
Содержание действующего вещества в исследуемом лекарственном средстве и препарате сравнения не должно отличаться более чем на 5%.
Оценка биоэквивалентности всех лекарственных средств, за исключением психотропных и средств, применяемых при ВИЧ-инфекции, проводится на здоровых добровольцах. Соответствующие исследования психотропных средств, а также средств, применяемых при ВИЧ-инфекциях, могут выполняться на психических больных в период ремиссии заболевания и ВИЧ-инфицированных.
В случае, если после однократного приема лекарственного средства высока вероятность возникновения серьезных побочных эффектов, исследования по биоэквивалентности могут быть заменены оценкой относительной биодоступности препарата на крупных лабораторных животных (Приложение 5).
3.1. Критерии включения добровольцев в исследования
В качестве здоровых добровольцев могут привлекаться лица обоего пола в возрасте от 18 до 45 лет, отвечающие следующим критериям:
— верифицированный диагноз: «здоров» по данным стандартных клинических, лабораторных и инструментальных методов обследования;
— масса тела не выходит за пределы _15% по весоростовому индексу Кетле;
— для женщин — отрицательный тест на беременность и согласие придерживаться адекватных методов контрацепции; в случае использования гормональных контрацептивов, они должны быть отменены не менее, чем за 2 месяца до начала исследования.
3.2. Критерии исключения добровольцев из исследований
— отягощенный аллергологический анамнез;
— хронические заболевания сердечно-сосудистой, бронхолегочной, нейроэндокринной системы, а также заболевания желудочно-кишечного тракта, печени, почек, крови;
— хирургические вмешательства на желудочно-кишечном тракте (за исключением аппендэктомии);
— острые инфекционные заболевания менее чем за 4 недели до начала исследования;
— регулярный прием лекарственных препаратов менее чем за 2 недели до начала исследования;
— прием лекарственных препаратов, оказывающих выраженное влияние на гемодинамику, функцию печени и др. (барбитураты, омепразол, циметидин и т.д.), менее чем за 30 дней до начала исследования;
— донорство (450 мл крови или плазмы и более) менее чем за 2 месяца до начала исследования;
— прием более чем 10 ед. алкоголя в неделю (1 ед. алкоголя эквивалентна 1/2 л пива, 200 мл вина или 50 мл спирта) или анамнестические сведения об алкоголизме, наркомании, злоупотреблении лекарственными препаратами;
— курение более 10 сигарет в день;
— участие в I фазе клинического испытания препаратов менее чем за 3 месяца до начала исследования.
3.3. Этические аспекты исследований биоэквивалентности
Участие здоровых испытуемых и больных в исследованиях биоэквивалентности лекарственных препаратов является добровольным. Доброволец (волонтер) имеет право отказаться от участия в проводимых исследованиях на любой его стадии. Этические нормы проведения испытаний биоэквивалентности регламентированы соответствующими документами. Этическую экспертизу клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов проводит Комитет по этике при федеральном органе контроля качества лекарственных средств. Добровольцы, включенные в исследование биоэквивалентности, подписывают письменное информированное согласие, один экземпляр которого выдается добровольцу наряду с «Информацией для добровольцев, участвующих в исследовании биоэквивалентности лекарственного препарата» (Приложения 1 и 2).
3.4. Группа исследователей-клиницистов
Для проведения исследований биоэквивалентности выделяются сотрудники, контролирующие состояние здоровья добровольцев, соблюдение режима, организацию питания, установку катетеров, отбор образцов крови и их обработку, оказывающие при необходимости экстренную медицинскую помощь. В состав группы обязательно должны входить врач-исследователь (1-2) и медицинская сестра (1-2).
3.5. Формирование банка добровольцев
Банк добровольцев формируется в соответствии с критериями включения в исследования и исключения из исследований, указанными в разделах 3.1 и 3.2.
В беседе с врачом-исследователем доброволец должен получить следующую информацию:
— наличие разрешения на проведение исследования;
— условия отбора проб крови;
— условия, в которых будет находиться доброволец во время исследования, пищевом и водном режиме;
— ограничения в приеме лекарств во время исследования;
— возможность оказания медицинской помощи во время и после исследования;
— условия страхования и вознаграждения.
Если доброволец включается в банк данных, на него заводится индивидуальная карта, где указываются:
— Ф.И.О., возраст, адрес, телефон, паспортные данные;
— медицинский анамнез (с указанием хронических заболеваний и аллергологический анамнез);
— перенесенные заболевания, по поводу которых доброволец находился на стационарном лечении.
В индивидуальной карте регистрируется участие добровольца во всех клинических исследованиях лекарственных средств.
3.6. Формирование группы добровольцев для проведения исследований биоэквивалентности конкретного лекарственного средства
За 1 неделю до начала испытаний добровольцы, привлекаемые к исследованиям конкретного лекарственного препарата, приглашаются в исследовательский центр. Врач-исследователь проводит с ними беседу, в ходе которой повторно собирается медицинский анамнез и проводится оценка соответствия добровольцев критериям включения в исследование (в соответствии с пп. 3.1 и 3.2.).
Затем добровольцу предоставляется информация о:
— фармакологической группе, к которой относится исследуемое лекарственное средство;
— механизме его действия;
— показаниях к применению лекарственного средства;
— возможных нежелательных эффектах;
— пути введения и дозе;
— режиме питания перед началом исследования;
— режиме дня во время проведения исследования;
— времени прибытия в исследовательский центр;
— размере вознаграждения за участие в исследовании;
— условиях страхования, компенсации и лечения в случае причинения ущерба здоровью в связи с проведением исследования.
Добровольцу гарантируют, что при необходимости ему будет оказана квалифицированная медицинская помощь как во время, так и после проведения исследования биоэквивалентности, а так же о том, что информация о нем, полученная в ходе исследований, будет иметь конфиденциальный характер. После этого доброволец для участия в исследовании должен подписать «Информированное согласие добровольца», копия которого выдается добровольцу наряду с «Информацией для добровольцев, участвующих в исследовании биоэквивалентности лекарственного препарата».
3.7. Скрининговое обследование добровольцев до начала исследований
После подписания информированного согласия проводится клиническое и параклиническое обследование добровольцев, включающее врачебный осмотр с учетом особенностей ожидаемого действия изучаемого лекарственного средства, а также следующие лабораторные тесты:
— клинический анализ крови;
— клинический анализ мочи;
— биохимический анализ крови (общий белок, билирубин, креатинин, аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, щелочная фосфатаза, глюкоза, холестерин);
— анализ крови на ВИЧ, сифилис, вирусный гепатит В и С;
— для женщин тест на беременность;
Результаты обследования заносятся в индивидуальные карты добровольцев. По результатам клинического осмотра и лабораторных тестов врач-исследователь делает заключение, на основании которого доброволец допускается или не допускается к исследованию биоэквивалентности. Врач-исследователь составляет список добровольцев и передает его лицу, ответственному за проведение исследования. Проводится рандомизация добровольцев, после чего каждому из них присваивается номер, регистрируемый в индивидуальной карте.
3.8. Подготовка клинического блока
Клинический блок, где будут находиться добровольцы, должен включать следующие помещения: палаты для проживания добровольцев, процедурная, столовая, комната отдыха, душевая и туалет. Перед госпитализацией в указанных помещениях должна быть проведена санитарная обработка. Обязательным требованием к проведению исследований биоэквивалентности является наличие блока интенсивной терапии или реанимационного отделения.
3.9. Организация питания добровольцев
Добровольцы в ходе исследования должны получать доброкачественное и сбалансированное питание. Как правило, в меню включаются диетические блюда, исключается жирная и жареная пища и напитки, содержащие кофеин. Меню составляется накануне исследования и подается в пищеблок. Указывается время, к которому должна быть готова пища, название блюд и количество порций.
3.10. Отбор проб крови
При отборе проб крови должны соблюдаться следующие условия:
— кровь отбирается из локтевой вены через кубитальный катетер;
— первая порция крови (исходная, т.е. до приема препарата) берется утром, натощак, через 5-10 минут после установки катетера;
— испытуемый принимает исследуемый препарат или препарат сравнения, запивая его 200 мл кипяченой воды;
— время отбора последующих проб соответствует программе исследования;
— пробирки для отбора проб должны иметь маркировку с указанием шифра испытуемого, номера пробы и названия препарата;
— образцы биологической жидкости должны храниться при температуре не выше -20°С;
— первый прием пищи должен быть не ранее, чем через 4 ч после приема лекарственного средства;
— при возникновении экстремальной ситуации (ухудшение самочувствия, психические нарушения, желание испытуемого выйти из исследования) отбор проб прекращается;
— при возникновении непредвиденных ситуаций, исключающих возможность отбора крови в установленном временном интервале, работа с данным испытуемым продолжается, но шифрованная пробирка остается пустой;
— пробы крови с сопроводительным направлением, в котором указываются ФИО испытуемого, пол, возраст, масса тела, рост, соответствующие шифру на пробирке, предоставляются в фармакокинетическую лабораторию.
3.11. Динамическое наблюдение за добровольцами в ходе исследования
Динамическое наблюдение за добровольцами в период отбора образцов крови осуществляется врачом-исследователем и включает:
— клинический осмотр каждые 3-8 ч (в зависимости от фармакологических особенностей препарата);
— измерение уровня артериального давления и частоты сердечных сокращений.
Результаты обследования заносятся в индивидуальные карты добровольцев.
По окончании первого периода исследования после удаления катетеров проводится заключительный врачебный осмотр добровольцев. При отсутствии отклонений в состоянии здоровья добровольцев их отпускают домой до начала второго периода исследования.
Перед вторым периодом исследования проводится повторное обследование добровольцев, включающее врачебный осмотр, и, при необходимости, клинико-инструментальные исследования (ЭКГ и другие) и лабораторные тесты:
— клинический анализ крови;
— клинический анализ мочи;
— биохимический анализ крови;
— для женщин тест на беременность;
На основании результатов повторного обследования врач-исследователь допускает или не допускает добровольцев ко второму периоду исследования.
Наблюдение за добровольцами в течение второго периода отбора образцов крови осуществляется так же, как и в первом периоде.
После завершения второго периода исследования биоэквивалентности проводится заключительный врачебный осмотр. При отсутствии отклонений в состоянии здоровья добровольцев, их отпускают домой.
Для обеспечения безопасности исследования биоэквивалентности врачом-исследователем проводится мониторинг нежелательных явлений. Случаи возникновения нежелательных явлений регистрируются в индивидуальной карте добровольца и соответствующей форме.
3.12. Интервал между периодами исследований
В интервале времени между первым и вторым периодами исследований добровольцы должны соблюдать установленные правила. Продолжительность интервала определяется в зависимости от фармакокинетических свойств изучаемого препарата (обычно 7 -14 дней).
3.13. Дублеры добровольцев
В ходе подготовки к исследованию осуществляется также подбор дублеров на случай замены выбывших из исследования добровольцев. Дублеры до начала исследования должны подписать информированное согласие и пройти обследование в том же объеме, что и добровольцы. Число дублеров составляет 4-6 человек.
4. Регламент фармакокинетического исследования
4.1. Общая схема исследований
Исследования лекарственных препаратов осуществляются по открытой, рандомизированной и перекрестной сбалансированной схеме — каждый испытуемый последовательно получает исследуемый препарат (Т) и препарат сравнения (R) или наоборот (схема «RT/TR»).
4.2. Число испытуемых
В исследование должно быть включены испытуемые, в количестве достаточном для обеспечения статистической значимости исследования. При этом мощность статистического теста для проверки биоэквивалентности должна поддерживаться на уровне не меньше 80% для выявления 20%-ных различий между показателями сравнения. Минимальное число включенных испытуемых 18 человек. Большее число испытуемых может потребоваться для сравнения препаратов, обладающих значительной вариабельностью фармакокинетических параметров. При планировании эксперимента априорные значения вариации основных показателей сравнения (AUC и С_мах)> необходимые для расчета числа испытуемых, могут быть оценены по результатам сходных исследований, литературным данным, результатам пилотного исследования, а предварительная оценка необходимого числа испытуемых может быть получена с помощью таблицы 1.
Если при проведении статистического сравнения уровень мощности теста оказался ниже 80%, в тех случаях, когда сравниваемые препараты оказались небиоэквивалентными, для принятия обоснованного заключения о небиоэквивалентности необходимо включить в исследование большее число испытуемых.
Подробнее эти вопросы рассмотрены в Приложении 3.
Число испытуемых, необходимых для обеспечения 80%-ой мощности статистического критерия в случае лог-нормального распределения (границы доверительного интервала 0,80 — 1,25; уровень значимости — 5%)
Коэффициент вариации CV* (%)
*CV = [ехр(сигма2) — 1](0,5), где сигма2 — средний квадрат «ошибки» или остаточная внутрииндивидуальная вариация, определяемая при дисперсионном анализе после логарифмической трансформации значений показателя;
мю_Т — генеральное среднее показателя сравнения для исследуемого препарата;
мю_R — генеральное среднее показателя сравнения для препарата сравнения.
4.3. Доза лекарственного средства
Исследования биоэквивалентности проводятся с одной дозой воспроизведенного лекарственного средства в данной лекарственной форме, даже если для регистрации она заявлена в нескольких дозировках, при соблюдении следующих условий:
— качественный состав лекарственной формы, содержащей различное количество действующего вещества, одинаков;
соотношение между содержанием действующего вещества и вспомогательных веществ в лекарственной форме, содержащей различное количество действующего вещества, одинаково (в случае препаратов, содержащих малые количества лекарственного вещества (менее 5%), — между содержанием вспомогательных веществ);
— технология производства препаратов, содержащих различное количество лекарственного средства, одинакова;
— кинетика растворения лекарственного средства для препаратов с различной дозировкой, должна быть эквивалентной (Приложение 4);
— фармакокинетика лекарственного средства линейна в терапевтическом диапазоне.
Биоэквивалентность препаратов в лекарственных формах пролонгированного действия оценивается для каждой дозы.
В исследованиях с многократным введением лекарственного препарата схема его дозирования не должна отличаться от рекомендованной (-ых) в инструкции по медицинскому применению.
4.4. Интервал времени между приемом лекарственных средств
Интервал времени между приемом препаратов зависит от длительности циркуляции лекарственного средства в организме, определяемой периодом полувыведения (Т1/2), и должен составлять не менее 6 Т1/2.
4.5. Виды биологического материала, используемого для определения концентрации действующего вещества
При проведении исследований биоэквивалентности концентрация действующих веществ определяется в плазме, сыворотке или цельной крови.
4.6. Схема отбора проб
Схема отбора проб определяется формой кривой «концентрация действующего вещества — время». Выбор моментов времени отбора проб должен обеспечивать получение нескольких точек для каждого фрагмента фармакокинетической кривой — не менее 2 для фазы первоначального возрастания концентрации и не менее 5 для фазы ее снижения.
Общая продолжительность наблюдения за концентрацией действующего вещества при однократном приеме лекарственного средства должна быть не менее чем в 4 раза больше периода полувыведения, а при многократном приеме препарата — равной интервалу дозирования. При однократном приеме длительность наблюдения считается удовлетворительной, если для усредненного фармакокинетического профиля величина площади под кривой «концентрация — время» в пределах от нуля до момента отбора последней пробы составляет не менее 80% от полной площади.
5. Аналитический метод
Для определения концентрации действующих веществ в плазме, сыворотке или цельной крови могут быть использованы различные методы (физико-химические, иммунологические, микробиологические и др.), обеспечивающие возможность получения достоверных лабораторных данных о концентрации действующего вещества при выбранных условиях фармакокинетического исследования, в частности, его длительности, и отвечающие общим требованиям избирательности, точности, воспроизводимости.
Если вследствие пресистемной элиминации лекарственного средства оно не обнаруживается в крови в неизмененном состоянии и не обладает фармакологической активностью (пролекарство), необходимо определять концентрацию биологически активного метаболита.
6. Анализ фармакокинетических данных
Оценка биодоступности лекарственного средства или его основного биологически активного метаболита (если изучаемые препараты представляют собой пролекарства) основывается на сравнении значений фармакокинетических параметров, оцененных непосредственно по данным «концентрация (С) — время (t)» для исследуемого препарата и препарата сравнения.
6.1. Однократное введение лекарственных препаратов
Индивидуальные значения площади под кривыми «концентрация — время» — AUC (как в пределах длительности наблюдения за концентрацией лекарственного средства — AUC_t, так и в пределах от 0 до бесконечности — AUC_бесконечность), максимальной концентрации (С_max) и времени ее достижения (t_max) следует оценить внемодельными методами по данным «концентрация — время», установленным у каждого испытуемого для каждого из изучаемых препаратов. Значения параметров С_max и t_max оценивают как наибольшее из измеренных значений концентрации и соответствующее время наблюдаемого максимума. Величину AUC_t рассчитывают при помощи метода обычных или логарифмических трапеций. Значения AUC_бесконечность определяют по формуле: AUC_бесконечность = AUC_t + С_t/k_el, где C_t и k_el — расчетные значения концентрации лекарственного средства в последней пробе и константы элиминации, соответственно. Для вычисления Ct и kel конечный (моноэкспоненциальный) участок фармакокинетической кривой описывают с помощью нелинейного регрессионного анализа.
При достаточной длительности наблюдения, когда AUC_t > 80% AUC_бесконечность, (см. раздел 4.6), для оценки полноты всасывания исследуемого препарата следует использовать значения AUC_t, а при условии, что AUC_t 75%С_mах).
6.2. Многократное введение лекарственных препаратов
В тех случаях, когда ввиду недостаточной чувствительности аналитического метода получить полноценные фармакокинетические профили после однократного введения лекарственного средства невозможно, а также когда внутрииндивидуальная вариабельность концентрации лекарственного средства при однократном введении выше, чем при его длительном введении, оценка биоэквивалентности препаратов проводится после их многократного введения.
В стационарных условиях (ss), реализующихся при повторяющемся введении лекарственных препаратов в одинаковой дозе с одним и тем же интервалом дозирования (тау), индивидуальные фармакокинетические профили следует охарактеризовать значениями площади под кривой «концентрация — время» в пределах интервала дозирования после установления стационарного распределения препарата — AUC_тау,ss, C_max, C_max/AUC_тау,ss, значениями минимальной концентрации (C_min — концентрация в конце интервала дозирования), а также разности между значениями С_mах и C_min, отнесенной к средней стационарной концентрации (C_ss = AUC_тау,ss/тау). Также вычисляют индивидуальные значения отношений AUC_тау,ss и С_mах для исследуемого препарата и препарата сравнения (соответственно f’ и f»).
Для форм пролонгированного действия рассчитываются продолжительность периода времени, в течение которого концентрация лекарственного средства превышает среднее стационарное значение C_ss (T>C_ss), а также T>75%С_mах.
7. Статистическая оценка биоэквивалентности
Оценка биоэквивалентности проводится по параметрам сравнения, выбранным в соответствии со схемой введения препарата (однократное и многократное введение) и его лекарственной формой (обычная или пролонгированного действия).
Статистический анализ проводят в предположении о лог-нормальном распределении параметров AUC, C_max и C_max/AUC и нормальном распределении остальных параметров за исключением t_max. В предположении о лог-нормальном распределении, сравнение средних значений параметров для исследуемого препарата и препарата сравнения проводится на основе мультипликативной модели, а доверительные интервалы строятся для отношений соответствующих средних значений. После проведения логарифмического преобразования эти показатели анализируются с помощью дисперсионного анализа (ANOVA; параметрический метод).
Для обычной рандомизированной перекрестной схемы статистическая модель дисперсионного анализа должна включать следующие факторы, вносящие вклад в наблюдаемую вариацию данных:
— различия между препаратами,
— различия между испытуемыми (межиндивидуальные различия),
— последовательность приема препаратов,
Дисперсионный анализ применяется для проверки гипотез о статистической значимости вклада каждого из указанных факторов в наблюдаемую вариабельность. Полученная с помощью дисперсионного анализа оценка остаточной вариации используется при расчете доверительного интервала для отношения средних значений соответствующего параметра.
Процедура статистического сравнения состоит в вычислении параметрических двусторонних 90%-ных доверительных интервалов для отношений соответствующих средних значений для исследуемого препарата и препарата сравнения. Препараты считаются биоэквивалентными, если границы оцененного доверительного интервала для AUC_t или AUC_бесконечность, а также AUC_тау,ss находятся в пределах 80 — 125%. Для показателей С_мах и C_max/AUC_t, C_max/AUC_бесконечность или C_max/AUC_тау,ss, характеризующихся большей вариабельностью, эти пределы составляют 75 — 133%.
8. Исключение резко выделяющихся наблюдений
При проведении исследования биоэквивалентности может быть обнаружено, что у одного или нескольких испытуемых различия между параметрами или их отношениями значимо отличаются от таковых у основной группы (резко выделяющиеся наблюдения — «outliers»). Выявление таких наблюдений проводится при помощи специальных статистических тестов. Для демонстрации наличия таких наблюдений приводятся графики индивидуальных стандартизованных различий (центрированных по среднему значению и нормированных по стандартному отклонению).
Резко выделяющиеся наблюдения могут не приниматься в расчет при оценке биоэквивалентности при условии, что справедливость исключения этих данных доказана.
9. Группа исследователей-специалистов в области фармакокинетики
Для проведения исследований выделяются сотрудники, обладающие профессиональным опытом в области количественного анализа лекарственных веществ в биоматериале и математического анализа фармакокинетических данных.
10. Протокол проведения исследований
В протоколе должны быть отражены:
— сведения об изучаемых лекарственных средствах (лекарственная форма, содержание действующего вещества, фирма-производитель);
— сведения об испытуемых и об их количестве;
— доза и режим дозирования,
— интервал времени между приемом препаратов;
— биоматериал, в котором предполагается определять концентрацию действующего вещества;
— схема отбора проб, условия их хранения;
— сведения об аналитическом методе;
— сведения о методах фармакокинетического анализа;
— сведения о критериях биоэквивалентности.
11. Отчетная документация
В отчете об исследованиях биоэквивалентности должны быть представлены:
— утвержденный протокол проведения исследований;
— названия исследуемых лекарственных средств;
— номера серий исследуемых препаратов, данные о сроке их годности;
— сведения о содержании действующего вещества в изученных препаратах;
— демографические и антропометрические данные испытуемых;
— клинические данные (если исследование биоэквивалентности проведено на больных), в которых указывается анамнез заболевания, диагноз, характер поражения внутренних органов и их функциональное состояние на момент проведения исследований;
— способ введения лекарственного препарата и дозы;
— методика отбора биоматериала и его предварительной обработки, условия хранении # проб;
— описание аналитического метода, включающее метрологические характеристики и демонстрационные хроматограммы, если использованы хроматографические методы;
— описание процедур фармакокинетического анализа и оценки биоэквивалентности с указанием использованных программных средств;
— результаты определения содержания действующего вещества в биопробах, соответствующие средние значения и величины стандартных отклонений;
— индивидуальные фармакокинетические профили;
— усредненные фармакокинетические профили;
— индивидуальные значения параметров фармакокинетики, соответствующие средние значения и величины стандартных отклонений;
— средние геометрические значения лог-нормально распределенных параметров фармакокинетики, соответствующие интервальные оценки;
— результаты дисперсионного анализа, значения соответствущих коэффициентов вариации;
— статистические критерии, использованные для оценки биоэквивалентности, и результаты этой оценки;
1. Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А. — Фармакокинетика (руководство). — М.: Медицина, 1980-423 с.
2. Фирсов А.А., Пиотровский В.К. Фармакокинетические методы в биоинформации. Итоги науки и техники. — М.: ВИНИТИ, 1984. Т.14.- С.114 — 227.
3. Bioequivalence Assessment. Methods and Applications, Ed. Steinijans V. W. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. and Toxicol., Vol. 30 (Suppl. 1), 1992, pp. 1-66.
4. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence — Commission of the European Communities, III/54/89-EN, December 1991, pp. 1-20.
5. In vivo bioequivalence guidances — U.S. Pharmacopeia 24-NF 19, Supplement 2, 2000, 1090, pp. 2056-2098.
6. Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence. — The European Agency for the Evaluation of Medical Products, Committee for Proprietary Medicinal Products, London, July 2001, pp. 1-18.
7. Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence. — U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, January 2001.
8. Waiver of in vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate — Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System. — U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, August 2000.
9. Diletti E., Hauschke D., Steinijans V. W. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. and Toxicol. Sample size determination for bioequivalence assessment by means of confidence intervals. 1991, Vol. 29, pp. 1-8.
10. Hauschke D., Steinijans V. W., Diletti E. A. Distribution-free Procedure for the Statistical Analysis of Bioequivalence Studies. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. 1990, Vol. 28, pp. 72-78.
11. Hills M., Armitage P. The Two-Period Cross-Over Clinical Trial. Br. J. Clin. Pharmac. 1979, Vol. 8, pp. 7-20.
12. Lund R. E. Tables for an Approximate Test for Outliers in Linear Models. Technometrics. 1975, Vol. 17, pp 473-476.
13. Schuirmann D. J. A comparison of the two one-side tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability. J. Pharmacokinet. Biopharm. 1987, Vol. 15, pp. 657-680.
14. Shein-Shung Chow, Jen-Pei Liu. Design and Analysis of Bioavailability and Bioequivalent Studies. Marcel Dekker, New York, 1992.
15. Steinijans V. W., Diletti E. Statistical Analysis of Bioavailability Studies: Parametric and Nonparametric Confidence Intervals. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1983, Vol. 24, pp 127-136.
16. Steinijans V. W., Sauter R., Jonkman H. G., et al. Bioequivalence Studies: Single vs Multiple Dose. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. 1989, Vol. 27, pp. 261-266.
17. Wijnand H. P. Bioequivalence assessment of drug formulations. Non-parametric versus parametric analysis. Doctor’s thesis. Leiden, 1994, pp. 1 — 60.
Заместитель Министра
здравоохранения и социального развития
Российской Федерации
Откройте актуальную версию документа прямо сейчас или получите полный доступ к системе ГАРАНТ на 3 дня бесплатно!
Если вы являетесь пользователем интернет-версии системы ГАРАНТ, вы можете открыть этот документ прямо сейчас или запросить по Горячей линии в системе.
Методические указания «Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств» (утв. Министерством здравоохранения и социального развития РФ от 30 августа 2004 г.)
Источник
