Непереносимость лекарственных препаратов мкб 10

Патологическая реакция на лекарственное средство и медикаменты неуточненная

Рубрика МКБ-10: T88.7

Содержание

Определение и общие сведения [ править ]

Первое сообщение о лекарственной аллергии — сывороточной болезни при введении лошадиной сыворотки — появилось почти 100 лет назад. До появления сульфаниламидов (конец 30-х гг.) осложнения медикаментозного лечения наблюдались лишь у 0,5—1,5% больных, в настоящее время только у больных, находящихся в стационаре, они возникают в 15—30% случаев.

Этиология и патогенез [ править ]

Классификация осложнений медикаментозного лечения

А. Осложнения, не обусловленные действием лекарственных средств

1. Психогенные и нейрогенные реакции проявляются тревожностью, тошнотой, сонливостью, вазовагальными обмороками.

2. За осложнения медикаментозного лечения могут быть приняты проявления заболевания, например сыпь при детских инфекциях.

Б. Осложнения, обусловленные действием лекарственных средств

1. Осложнения, не связанные с измененной чувствительностью к лекарственным средствам

а. Токсическое действие развивается при передозировке препарата, дозозависимо.

б. Первичное побочное действие — это наиболее распространенное осложнение медикаментозного лечения. Оно возникает при применении лекарственных средств в терапевтических дозах и обусловлено их прямым действием на органы-мишени (например, тахикардия при применении адреналина).

в. Вторичное побочное действие — это осложнение медикаментозного лечения, не связанное с прямым действием лекарственных средств на органы-мишени (например, реакция Яриша—Герксгеймера при лечении бактериальных инфекций).

г. Взаимодействие лекарственных средств может привести к изменению их действия, например индукция фермента, вызванная одним препаратом, меняет метаболизм другого.

2. Осложнения, связанные с измененной чувствительностью к лекарственным средствам

а. Непереносимость — появление побочных эффектов при назначении лекарственных средств в низких дозах.

б. Идиосинкразия — качественно измененная реакция на препарат, например гемолитическая анемия, вызванная примахином, у больных с недостаточностью Г-6-ФД. Идиосинкразия обусловлена неиммунными механизмами, хотя клинически может быть сходна с аллергией.

в. Лекарственная аллергия обусловлена выработкой антител или появлением T-лимфоцитов, специфичных к препарату или его метаболитам. Аллергическими считаются только реакции, опосредованные иммунными механизмами. Ниже приведены основные признаки лекарственной аллергии.

1) Лекарственная аллергия наблюдается у незначительной части больных и возникает даже при назначении препарата в низких дозах.

2) Аллергические реакции развиваются только при повторном применении препарата. Следует помнить, что больные могут не знать о том, что они уже принимали какой-либо препарат, например при употреблении в пищу мяса, содержащего пенициллины.

3) Между первым применением препарата и появлением лекарственной аллергии обычно проходит несколько суток.

4) Проявления лекарственной аллергии не схожи с терапевтическим и побочным действиями лекарственных средств или симптомами основного заболевания.

5) Через 3—5 сут после отмены препарата все проявления исчезают или становятся менее выраженными.

6) При повторном применении препарата аллергическая реакция развивается вновь.

7) Чаще всего лекарственная аллергия возникает при применении пенициллинов и препаратов, содержащих сульфонамидную группу: сульфаниламидов, производных сульфанилмочевины, тиазидных диуретиков, ингибиторов карбоангидразы.

Клинические проявления [ править ]

Проявления лекарственной аллергии

А. Иммунологическая классификация лекарственной аллергии (см. табл. 13.1) основана на классификации аллергических реакций Джелла и Кумбса (см. гл. 1, п. VI).

1. Аллергические реакции немедленного типа. Клинические проявления этих реакций — крапивница, отек Квинке, бронхоспазм, анафилактический шок и другие анафилактические реакции. Эти реакции обычно развиваются в течение 30 мин после введения препарата. Анафилактические реакции вызывают многие препараты, однако чаще всего их причиной бывают пенициллины. Анафилактоидные реакции сходны с анафилактическими, но развиваются без участия иммунных механизмов. Их вызывают рентгеноконтрастные средства, полимиксины, аспирин, местные анестетики и другие разные лекарственные средства. Полимиксины и рентгеноконтрастные средства при в/в введении могут напрямую стимулировать высвобождение медиаторов тучными клетками. Возможно, таким же действием обладает аспирин. Опиоиды, например кодеин и морфин, также стимулируют дегрануляцию тучных клеток, однако клинически это проявляется лишь появлением волдыря в месте инъекции. Исключение составляют анафилактоидные реакции при передозировке опиоидов.

2. Цитотоксические аллергические реакции

а. Гематологические нарушения. Примеры цитотоксических аллергических реакций, вызванных лекарственными средствами: аутоиммунные гемолитическая анемия (см. гл. 16, пп. II.Г—Д), тромбоцитопения и, вероятно, агранулоцитоз. Следует отметить, что апластическая анемия, вызванная хлорамфениколом, обусловлена неиммунными механизмами.

б. Поражение почек. При интерстициальном нефрите, вызванном метициллином, в сыворотке часто появляются антитела к базальной мембране почечных канальцев. С помощью иммунофлюоресценции можно выявить IgG, C3 и антигенные детерминанты метициллина на базальной мембране почечных канальцев. Сходные изменения наблюдаются и при интерстициальном нефрите, вызванном фенитоином.

3. Иммунокомплексные аллергические реакции

а. Классический пример иммунокомплексной аллергической реакции — сывороточная болезнь. Она была распространена в прошлом вследствие более частого применения гетерологичных сывороток. Симптомы обычно появляются через 1—3 нед после введения сыворотки. Характерны крапивница, пятнисто-папулезная сыпь, лихорадка, артралгия (поражаются в основном крупные суставы). Иногда наблюдается увеличение лимфоузлов, синдром Гийена—Барре (острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия), гломерулонефрит, периферическая нейропатия, системный васкулит. В настоящее время иммунокомплексные аллергические реакции чаще всего вызывают пенициллины.

б. Лекарственный волчаночный синдром чаще всего возникает при применении гидралазина и прокаинамида. По своим проявлениям этот синдром сходен с СКВ. Дифференциальная диагностика этих заболеваний приведена в табл. 13.2.

в. Васкулиты также могут быть обусловлены иммунокомплексными аллергическими реакциями на лекарственные средства. Раннее и нередко единственное клиническое проявление васкулита — лихорадка. Аллергические васкулиты кожи обычно проявляются геморрагической сыпью на ногах. Иногда наблюдаются лихорадка и артралгия. Часто (обычно при применении сульфаниламидов) одновременно поражаются почки и легкие. При гистологическом исследовании выявляют некротический васкулит с поражением мелких сосудов.

4. Аллергические реакции замедленного типа

а. Аллергический контактный дерматит — клиническое проявление аллергической реакции замедленного типа, развивающейся после местного применения лекарственных средств. Аллергический контактный дерматит может быть вызван не только действующим веществом препарата, но и содержащимися в нем консервантами, например эфирами параоксибензойной кислоты. Аллергическими реакциями замедленного типа обусловлена, по-видимому, и фотосенсибилизация. В этом случае препарат становится аллергеном под действием солнечного света.

б. Острый пневмонит, вызванный нитрофурантоином, также обусловлен преимущественно аллергическими реакциями замедленного типа. Характерны лихорадка, одышка, кашель, часто наблюдаются эозинофилия, ограниченные затемнения в легких и плевральный выпот. Нитрофурантоин может вызывать пневмосклероз, однако патогенез его неясен. К проявлениям аллергических реакций замедленного типа относится и интерстициальный пневмонит, вызванный препаратами золота. При этом наблюдаются одышка, кашель, обширные затемнения легочных полей, дыхательная недостаточность, сыпь. Интерстициальный пневмонит и пневмосклероз, развивающиеся при применении противоопухолевых средств, например блеомицина и бусульфана, вероятно, обусловлены токсическим действием этих препаратов на ткань легкого.

в. Другие клинические проявления аллергических реакций замедленного типа. Предполагается, что аллергическими реакциями замедленного типа могут быть обусловлены энцефаломиелит и интерстициальный нефрит, развивающиеся после вакцинации живыми вирусными вакцинами, лекарственный гепатит (например, вызванный галотаном), многие случаи лихорадки и васкулитов, вызванных лекарственными средствами.

Б. Клиническая классификация лекарственной аллергии (см. табл. 13.3) учитывает преимущественную локализацию поражения.

1. Различия между лекарственной аллергией и токсическим действием лекарственных средств. Аллергические реакции, перечисленные в табл. 13.3, необходимо отличать от токсического действия лекарственных средств. При этом следует учитывать, что лекарственная аллергия встречается лишь у незначительной части больных, ее проявления (лихорадка, сыпь, эозинофилия) не зависят от дозы препарата, а также то, что введение препаратов, вызывающих лекарственную аллергию, экспериментальным животным не вызывает поражения органов.

а. Среди примеров токсического действия лекарственных средств следует отметить апластическую анемию, вызванную хлорамфениколом, интерстициальный пневмонит и пневмосклероз, обусловленные противоопухолевыми средствами, холестатическую желтуху, вызванную анаболическими гормонами, острый канальцевый некроз.

б. В патогенезе большинства приведенных в табл. 13.3 заболеваний важную роль играют иммунные механизмы. Некоторые из этих заболеваний, например аспириновая бронхиальная астма, обусловлены, по-видимому, идиосинкразией. Одно и то же поражение может быть обусловлено токсическим действием, идиосинкразией или иммунными механизмами. Это часто наблюдается при лекарственном гепатите. Какие именно иммунные механизмы играют роль в развитии тех или иных побочных эффектов, установлено далеко не во всех случаях.

в. Следует учитывать, что сходные проявления лекарственной аллергии могут быть вызваны разными лекарственными средствами. Наиболее частые проявления лекарственной аллергии, вызываемой тем или иным препаратом, обычно указываются в фармакологических справочниках.

2. Сыпь, обычно пятнистая или пятнисто-папулезная, — самый частый признак лекарственной аллергии (см. табл. 13.4). По клиническим и гистологическим признакам отличить сыпь при лекарственной аллергии от сыпи, вызванной другими причинами, достаточно трудно. Для сыпи при лекарственной аллергии характерны внезапное появление, симметричное расположение, преобладающее поражение туловища, яркий цвет, выраженный зуд. Сама по себе пятнисто-папулезная сыпь не опасна, однако на ее фоне может развиться эритродермия, нередко сопровождающаяся вторичной инфекцией, которая и может стать причиной смертельного исхода. Следует учитывать, что пятнисто-папулезная сыпь может сочетаться с другими проявлениями лекарственной аллергии.

Патологическая реакция на лекарственное средство и медикаменты неуточненная: Диагностика [ править ]

А. Анамнез. Диагноз лекарственной аллергии обычно ставят на основании данных анамнеза. Лабораторные методы диагностики неспецифичны. При сборе анамнеза обращают внимание на следующее.

1. Выясняют, какие лекарственные средства принимает больной. Учитывают все препараты, в том числе редко вызывающие аллергию и ранее применявшиеся больным в отсутствие побочного действия.

2. Устанавливают время, которое проходит между применением препарата и появлением побочных действий. В большинстве случаев лекарственная аллергия развивается через 7—10 сут после начала лечения. Анафилактоидные реакции развиваются вскоре после применения препарата.

3. Выясняют путь введения препарата, продолжительность лечения, уточняют, не применялся ли препарат раньше. Риск лекарственной аллергии повышается при частом назначении препаратов для парентерального введения в высоких дозах. Желательно установить, когда и после какой дозы препарата появились признаки лекарственной аллергии.

4. Сопоставляют клинические проявления, наблюдающиеся у данного больного, с проявлениями разных форм лекарственной аллергии (см. табл. 13.3 и табл. 13.4).

5. Быстрое улучшение состояния после отмены препарата подтверждает диагноз лекарственной аллергии. При применении препаратов длительного действия побочные эффекты сохраняются дольше. Следует учитывать, что некоторые препараты, например антимикробные, входят в состав пищевых продуктов, поэтому больные могут не знать, что длительно принимают их.

Б. Иммунологические исследования. Для подтверждения диагноза лекарственной аллергии необходимо продемонстрировать сенсибилизацию к препарату или его метаболитам. Большинство лекарственных средств имеют низкую молекулярную массу (около 1000), поэтому сами по себе не вызывают иммунный ответ. Он развивается только при образовании комплексов из молекул препарата и высокомолекулярных белков-носителей. Поскольку антитела к этим комплексам обычно не связываются с самим препаратом, диагностика лекарственной аллергии достаточно трудна.

а. Кожные пробы при аллергических реакциях немедленного типа

1) При развитии аллергических реакций немедленного типа внутрикожное введение антигена вызывает дегрануляцию тучных клеток и высвобождение медиаторов воспаления, что проявляется гиперемией и волдырем в месте инъекции. Следует отметить, что дегрануляция тучных клеток происходит после связывания одной молекулы антигена по крайней мере с двумя молекулами IgE на их мембране. Для этого молекула антигена должна содержать не менее двух антигенных детерминант. Поскольку большинство лекарственных средств — простые соединения, содержащие одну антигенную детерминанту, выявление аллергических реакций немедленного типа, вызванных лекарственными средствами, затруднено. Лишь немногие препараты образуют комплексы с белками кожи или полимеризуются в растворе с образованием молекул, содержащих несколько антигенных детерминант, и поэтому могут быть использованы для проведения кожных проб.

2) При проведении кожных проб с лекарственными средствами часто отмечаются ложноположительные реакции, поскольку многие препараты (например, кодеин) вызывают анафилактоидные реакции. Ложноположительные реакции, кроме того, развиваются при введении концентрированных растворов.

3) Пенициллины — единственная группа низкомолекулярных лекарственных средств, на основе которых разработаны препараты для диагностики лекарственной аллергии. Высокомолекулярные лекарственные средства, например анатоксины, сыворотки, инсулины и вакцины, достаточно иммуногенны и широко используются в качестве диагностических препаратов. В отсутствие стандартных диагностических препаратов для исключения ложноположительных реакций, связанных с раздражающим действием исследуемого лекарственного средства, необходимы контрольные пробы (для этого ставят кожные пробы у здоровых).

б. Кожные пробы при аллергических реакциях замедленного типа. В этом случае положительная реакция на введение антигена обусловлена присутствием T-лимфоцитов, специфичных к этому антигену. Хотя у некоторых больных с отсроченными аллергическими реакциями на кортикостероиды, ампициллин и местные анестетики кожные пробы положительны, в большинстве случаев они не представляют диагностической ценности. Кроме того, их применение ограничено высоким риском сенсибилизации и анафилактических реакций.

в. Аппликационные пробы позволяют выявить сенсибилизацию к лекарственным средствам для местного применения (см. гл. 9, п. IX.В). В диагностике аллергии к препаратам для системного применения аппликационные пробы не используются.

2. При подозрении на анафилактические реакции определяют уровень специфических IgE с помощью РАСТ или в реакции высвобождения гистамина тучными клетками (см. гл. 2, пп. I.В, I.Г.1 и II.В.3 и гл. 20, пп. VII.Б—В).

а. С помощью РАСТ выявляют IgE к основным антигенным детерминантам пенициллинов. Его результаты почти всегда совпадают с результатами кожных и провокационных проб с этими препаратами.

б. Реакцию высвобождения гистамина тучными клетками ставят следующим образом. К тучным клеткам брюшной полости крысы добавляют сыворотку больного с лекарственной аллергией, а затем лекарственное средство. Если оно является причиной аллергии, происходит дегрануляция тучных клеток.

в. При постановке РАСТ и реакции высвобождения гистамина тучными клетками исключен риск осложнений. Однако эти исследования требуют специального оборудования и времени, что ограничивает их применение.

г. РАСТ менее чувствителен, чем кожные пробы, поэтому с его помощью невозможно выявить антитела к малым антигенным детерминантам пенициллинов.

3. Лабораторные исследования применяются для выявления специфических IgG и IgM в диагностике лекарственной аллергии, обусловленной цитотоксическими аллергическими реакциями.

4. Для выявления сенсибилизированных T-лимфоцитов в диагностике лекарственной аллергии, обусловленной аллергическими реакциями замедленного типа, применяют реакцию бласттрансформации лимфоцитов и исследуют продукцию цитокинов.

а. Реакция бласттрансформации лимфоцитов. Лимфоциты и моноциты крови инкубируют в присутствии антигена (в данном случае лекарственного средства), после чего к ним добавляют меченый тимидин. При положительной реакции лимфоциты превращаются в лимфобласты, о чем можно судить по включению в клетки меченого тимидина. Положительная реакция свидетельствует об участии T-лимфоцитов в развитии аллергии. Положительная реакция бласттрансформации лимфоцитов наблюдается в следующих случаях.

1) Лихорадка, сыпь, отек лица, увеличение лимфоузлов, эозинофилия, нарушение функции печени, вызванные карбамазепином.

2) Эритродермия, вызванная фенитоином.

3) Острый пневмонит, вызванный нитрофурантоином.

4) Гепатит, вызванный галотаном.

5) Аллергический контактный дерматит, вызванный солями никеля.

6) Лекарственная токсидермия, вызванная местранолом.

7) Лекарственная токсидермия, вызванная некоторыми противотуберкулезными средствами.

Широкое применение реакции бласттрансформации лимфоцитов ограничено тем, что ее постановка требует времени и специального оборудования. Кроме того, ее результаты сложно оценивать и она малоинформативна при аллергии, вызванной гаптенами.

б. Более чувствительный метод выявления сенсибилизированных T-лимфоцитов основан на оценке продукции цитокинов (например, фактора, угнетающего миграцию макрофагов). Ограничения метода те же, что для реакции бласттрансформации лимфоцитов.

в. Провокационные пробы позволяют установить связь между применением препарата и возникновением аллергической реакции. Однако из-за высокого риска тяжелых аллергических реакций эти пробы применяют очень редко. Они показаны, если больному приходится назначать лекарственные средства, к которым в прошлом у него была аллергия. Пробы проводят, постепенно увеличивая дозу антигена (см. гл. 13, п. IV.Г.1.б). Провокационные пробы с лекарственными средствами проводят в стационаре.

Дифференциальный диагноз [ править ]

Патологическая реакция на лекарственное средство и медикаменты неуточненная: Лечение [ править ]

А. Отмена препарата, который вызвал аллергическую реакцию, — наиболее эффективный способ лечения лекарственной аллергии. Часто лекарственная аллергия развивается на фоне приема нескольких препаратов. В этом случае сначала прекращают применение тех препаратов, отмена которых не приведет к существенному ухудшению состояния и которые чаще всего вызывают аллергию.

Б. Симптоматическое лечение зависит от проявлений лекарственной аллергии.

1. В большинстве случаев, особенно при местных аллергических реакциях, достаточно прекратить применение препарата.

2. Лечение анафилактических реакций и аллергического контактного дерматита, вызванных лекарственными средствами, не отличается от лечения подобных состояний, вызванных другими аллергенами.

3. НПВС, кортикостероиды и H₁-блокаторы. При сывороточной болезни эффективны аспирин и H₁-блокаторы. Кортикостероиды в этом случае требуются редко. При пятнисто-папулезной сыпи и зуде назначают кортикостероиды для местного применения и H₁-блокаторы. Кортикостероиды абсолютно показаны при эритродермии. Их также назначают при васкулитах, поражении печени, почек и легких. При гематологических нарушениях, вызванных лекарственными средствами, показаны переливание компонентов крови и кортикостероиды. При васкулитах, вызванных лекарственными средствами, иногда применяют иммунодепрессанты.

Профилактика [ править ]

Профилактика — наиболее эффективный способ снижения распространенности лекарственной аллергии. Основные принципы профилактики: 1) избегать применения лекарственных средств, которые часто вызывают аллергию, 2) тщательно собирать аллергологический анамнез, 3) помнить о перекрестных реакциях на лекарственные средства со сходными антигенными свойствами. Чаще всего перекрестные реакции наблюдаются между: 1) пенициллинами и цефалоспоринами, 2) разными аминогликозидами (стрептомицином, канамицином, неомицином и гентамицином), 3) производными парааминобензола (сульфаниламидами, производными сульфанилмочевины, тиазидными диуретиками, ацетазоламидом, прокаином, прокаинамидом, аминосалициловой кислотой). Профилактика особенно важна у больных с лекарственной аллергией в анамнезе. У них риск лекарственной аллергии зависит от характера предшествующей реакции на препарат и времени, прошедшего с момента ее возникновения.

А. Предшествующие реакции на лекарственное средство. Для оценки характера предшествующих реакций на лекарственное средство желательно придерживаться приведенной выше классификации осложнений медикаментозного лечения.

Б. Следует учитывать, что реакция может быть вызвана не лекарственным средством, а другой причиной.

В. Дозозависимые побочные действия могут возникать повторно в отсутствие аллергии к лекарственному средству. Их характер обычно не меняется со временем, а интенсивность уменьшается при снижении дозы препарата.

Г. Аллергические реакции на лекарственные средства возникают при их повторном применении. Интервал между предыдущим и последующим применением препарата обычно не превышает нескольких месяцев. Выраженность аллергической реакции при повторном применении препарата часто увеличивается, при этом снижение дозы препарата не предотвращает реакцию.

1. Анафилактические реакции требуют особого внимания, поскольку развиваются быстро и могут быть очень тяжелыми.

а. Если какой-либо препарат вызвал анафилактическую реакцию, ее риск при повторном применении этого препарата повышается. Исключение составляет пятнисто-папулезная сыпь: в отсутствие других проявлений аллергии она не повышает риск анафилактических реакций. Поскольку по описанию пятнисто-папулезную сыпь трудно отличить от сыпи при крапивнице, васкулите или сывороточной болезни, на основании данных анамнеза судить о риске анафилактических реакций невозможно. Для снижения их риска рекомендуется оценить необходимость назначения этого препарата или заменить его на другой, не вызывающий перекрестных аллергических реакций.

б. Если заменить или отменить препарат невозможно, проводят провокационные пробы с постепенным увеличением его дозы. Сначала препарат вводят в низких дозах, постепенно повышая их до терапевтических. Это позволяет достаточно безопасно определить возможность назначения препарата при подозрении на аллергию к нему. Несмотря на то что эти пробы основаны на постепенном увеличении дозы препарата (как и при десенсибилизации), они не приводят к снижению чувствительности к нему. При проведении провокационных проб необходимо соблюдать следующие правила.

1) Больному рассказывают о цели исследования и возможных осложнениях при его проведении.

2) Пробы проводят в стационаре под тщательным наблюдением врача.

3) При проведении проб используют тот путь введения препарата, который предполагается использовать в дальнейшем во время лечения.

4) Препарат в возрастающих дозах назначают каждые 15 мин. При приеме препарата внутрь интервал между дозами должен быть больше. Схема проведения провокационных проб приведена в табл. 13.5.

в. Десенсибилизация. Если во время провокационной пробы с постепенным увеличением дозы препарата развивается анафилактическая реакция, его не применяют. В редких случаях, при угрожающих жизни состояниях, когда невозможно заменить препарат, вызвавший аллергию, другим, проводят десенсибилизацию.

1) При легких и среднетяжелых местных реакциях препарат вводят повторно в той дозе, которая вызвала реакцию, после чего ее постепенно увеличивают.

2) При анафилактической или выраженной местной реакции дозу препарата снижают, а затем увеличивают более плавно.

3) Лечение анафилактических реакций подробно описано в гл. 11, п. V.

2. Цитотоксические и иммунокомплексные аллергические реакции, а также аллергические реакции замедленного типа на лекарственные средства служат противопоказанием к их повторному применению, поскольку при этих реакциях десенсибилизация неэффективна. Однако со временем сенсибилизация к препарату может исчезнуть. В связи с этим, если лечение препаратом необходимо и невозможно заменить его на другой, проводят провокационную пробу.

Прочее [ править ]

Источники (ссылки) [ править ]

Дополнительная литература (рекомендуемая) [ править ]

1. Goldstein R. A., Patterson R. (eds.). Drug allergy: Prevention, diagnosis, treatment, Part 2. J. Allergy Clin. Immunol. 74:549, 1984.

2 .Greenberger P. A., Patterson R., Tapio C. M. Prophylaxis against repeat radiocontrast media reactions in 857 cases: Adverse experience with cimetidine and safety of beta adrenergic antagonists. Arch. Intern. Med. 145:2197, 1985.

3. Gruchalla R. S., Sullivan T. J. In vivo and in vitro diagnosis of drug allergy. Immunol. Allergy Clin. North Am. 11:595—610, 1991.

4.Sullivan T. J. Drug allergy. In: E. Middleton, Jr., C. E. Reed, E. F. Ellis, N. F. Adkinson, Jr., J. W. Yunginger, W. W. Busse (eds.), Allergy: Principles and Practice (4th ed.). St. Louis: Mosby, 1993. Pp. 1726—1746.

Источник