Наука изучающая терапевтическую эффективность лекарственных препаратов

Влияние фармацевтических факторов на терапевтическую эффективность лекарств

Физико-химическое состояние лекарственного вещества. Определение его биологической доступности методами in vitro. Изменение фармакотерапевтического действия лекарства химической модификацией. Природа, количество и свойства вспомогательных веществ.

Рубрика	Медицина
Вид	курсовая работа
Язык	русский
Дата добавления	30.10.2014
Размер файла	60,7 K

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования

«Курский государственный медицинский университет»

Министерства здравоохранения Российской Федерации»

Кафедра фармацевтической технологии

Влияние фармацевтических факторов на терапевтическую эффективность лекарств

Баранниковой Валерии Викторовны

студентки 4 курса 4 группы

1. Биофармация — теоретическая основа фармацевтической технологии

2. Фармацевтические факторы, влияющие на терапевтическую эффективность лекарств

2.1 Физико-химическое состояние лекарственного вещества

2.2 Химическая природа лекарственного вещества и ее простая модификация

2.3 Природа и количество вспомогательного вещества

2.4 Вид лекарственной формы и пути ее введения

2.5 Фармацевтическая технология

3. Биологическая доступность лекарственных веществ и методы ее определения

3.1 Определение биологической доступности лекарственных веществ методами in vitro

С точки зрения фундаментальной фармакологии основной задачей технологии лекарственных форм является создание препарата, отличающегося максимальной эффективностью, безопасностью и стабильностью. Чтобы оказывать биологическую активность, лекарственное вещество должно найти путь к биологической цели. Чаще всего биологической целью является фермент или рецептор на поверхности клетки.

Кроме того, лекарственное вещество должно присутствовать в клетке-мишени в достаточно высокой концентрации, чтобы произвести желательное действие, но концентрация не должна быть выше той, при которой наблюдаются побочные эффекты. Чаще всего связывание лекарственных веществ с целевыми макромолекулами определяется концентрацией препарата в плазме и описывается уравнением ферментативной реакции Михаэлиса-Ментен.

Если учесть, что целью технологии лекарственных форм является создание препаратов, обеспечивающих оптимальную концентрацию вещества в течение заданного времени в плазме того органа, лечение которого проводится, то биофармация является составной частью технологии лекарственных форм, которая занимается изучением и проектированием лекарственных форм в соответствии с ограничениями и требованиями биологии, биохимии и фармакологии. Поэтому изучение, взаимодействия между биологическими факторами и физико-химическими свойствами лекарственных средств и препаратов, их содержащих, является основой биофармации.

Таким образом, биофармация в современной технологии лекарственных форм является научной основой поиска, создания и исследования высокоэффективных лекарственных препаратов. Она изучает зависимость действия лекарственных препаратов от фармацевтических факторов, влияющих на терапевтическую эффективность и, в конечном счете, решает вопрос, как получить эффективный и безопасный лекарственный препарат, стабильный при производстве и хранении.[4]

1. Биофармация — теоретическая основа фармацевтической технологии

Биофармация (раздел фармацевтической науки, изучающий взаимосвязь между физико-химическими свойствами лекарственных средств в конкретной лекарственной форме и их фармакологическим действием) появилась после установления фактов терапевтической неэквивалентности лекарственных препаратов, то есть лекарственные препараты одного состава, но изготовленные разными предприятиями, отличались по эффективности. Это было обусловлено рядом причин: измельченностью лекарственных веществ; подбором вспомогательных компонентов и различием технологических процессов — так называемыми фармацевтическими факторами. Каждый из перечисленных факторов сам по себе является определяющим в фармакологическом действии лекарственных препаратов.[30]

О существовании технологических факторов, влияющих на эффективность лекарств (например, измельчения), было известно давно. Но возникновение биофармации как научного направления фармацевтической науки связано с XX столетием, с развитием промышленной технологии лекарств и появлением последовавших за этим проблем, которые потребовали обязательного и авторитетного решения.

Отправной точкой формирования современных требований к эффективности и безопасности лекарственных препаратов стало требование FDA по непременному предоставлению фирмами — производителями данных изучения их токсичности. Это требование было сформулировано в 1938 г после смертельных отравлений эликсиром сульфаниламида. Предоставляемый отчет, объемом не менее 3 страниц, составлялся на основе результатов исследований токсичности на 6 крысах: 3 особях женского пола и 3 мужского. Вопрос подтверждения эффективности лекарственных средств пока еще не стоял.

Еще одним из этапов на пути возникновения биофармации как научного направления стала талидомидовая трагедия, после которой в 1962 году FDA потребовало у производителей наряду с токсичностью представлять результаты изучения эффективности лекарственного средства. Что примечательно, этот порядок распространялся не только на новые лекарственные препараты, но и на те, которые были выведены на рынок ранее, начиная с 1938 года. В FDA была создана комиссия экспертов для рассмотрения доказательств эффективности лекарственных препаратов, критерием которой являлись данные абсорбции in vivo. В случае недостаточного обоснования эффективности лекарственного средства производителю предлагали провести дополнительные исследования. Более 1000 лекарственных препаратов, признанных «неэффективными», были удалены с рынка. [13]

Для дженериков, так же как и для новых, оригинальных лекарственных препаратов, с 1938 г. требовалось предоставление данных по исследованию токсичности. Однако это требование было нестрогим, по согласованию с FDA можно было начать продажи и не предоставляя результатов исследований. Считалось, что все лекарственные препараты, содержащие один и тот же активный ингредиент, эффективны одинаково, а если и обнаружена их терапевтическая неэквивалентность, то виной всему — неоднородность дозирования [14]. Так, в одном из исследований FDA было установлено, что доза дигоксина в таблетках одного из производителей варьировала от 10 до 156%. В 1970-х годах FDA планировало даже публикацию рецептур для использования при производстве дженериков, полагая, что при одинаковых составах они будут биоэквивалентными.

В 1969 г. профессор Джон Вагнер предложил оценивать величину площади под фармакокинетической кривой как показатель биоэквивалентности лекарственных препаратов, но его предложение было проигнорировано, поскольку проблема еще была не видна и не предполагалось, что подобные исследования необходимы. Однако исследования дигоксина, проведенные впоследствии профессором Д. Вагнером, показали несоответствия препаратов разных производителей [15]. В результате стало ясно, что биоэквивалентность — важный показатель эффективности и безопасности лекарственных препаратов.

С открытием терапевтической неэквивалентности непатентованных лекарственных средств, после 1962 г. для всех дженериков (появившихся на рынке с 1938 г.) потребовалось подтверждение их эффективности и эквивалентности установленному бренду. Естественно, не все компании-производители дженериков сразу согласились с необходимостью проведения дополнительных токсикологических и клинических исследований своей продукции, начались судебные разбирательства; внедрение в практику политики обязательной оценки абсорбции и эквивалентности лекарственных препаратов встречало сопротивление и непонимание.

Экспертная группа ученых США совместно с FDA и USP, проанализировав имеющиеся сведения, в 60-х годах двадцатого столетия сделала интересные выводы, среди которых особого внимания заслуживали следующие:

— действующие на тот момент стандарты и методы не гарантируют биоэквивалентности лекарственных препаратов;

— причиной терапевтической неэквивалентности являются различия в абсорбции лекарственного средства;

— действующие стандарты и рекомендации GMP не гарантируют эффективность и эквивалентную абсорбцию лекарственных препаратов различных производителей и даже не обеспечивают эквивалентность различных серий лекарственного препарата одного производителя;

— необходимы дополнительные исследования и критерии оценки биоэквивалентности. [16]

Объяснение феномену терапевтической неэквивалентности дало новое научное направление, теоретическая основа технологии лекарственных средств — биофармация. Ее рождение относят к началу 1960-х годов, считая основоположниками американских ученых G. Levy [17,18,19,20] и J. Wagner [21,22].

Биофармация родилась как результат исследований эффективности и безопасности лекарственных препаратов с позиции интегрирования различных научных направлений: технологии, физики, фармакологии, медицины, биохимии и биологии. Сейчас биофармацию определяют как науку, изучающую терапевтическую эффективность лекарственных препаратов в зависимости от физиологического статуса пациента, физико-химических характеристик активных фармацевтических субстанций (АФС), вида лекарственной формы и ее состава, физиологии пути введения и от многофакторного воздействия на активное вещество в процессе производства, хранения, транспортировки и применения лекарственного препарата. Эти фармацевтические факторы, определяющие биоэквивалентность, эффективность и безопасность лекарственных препаратов, были сформулированы в процессе биофармацевтических исследований и к настоящему времени стали фундаментом фармацевтической разработки.

Возникшая в 1960-х годах необходимость законодательного оформления оценки биоэквивалентности была реализована лишь спустя 15 лет — 7 июля 1977 г. излагаемые выше положения законодательно вступили в силу в США [23]. В настоящее время биофармация нашла свое развитие во всем мире, в США, в Европе, Японии. В России начало биофармацевтическому направлению было положено еще в период СССР. В 1970-х годах в АМН СССР было создано отделение «Биофармация», председателем которого стала член-корреспондент АМН, профессор Антонина Ивановна Тенцова [11]. Научным советом Президиума АМН СССР была разработана целевая программа биофармацевтических исследований, на базе Центрального аптечного научно — исследовательского института был открыт биофармацевтический центр. В постсоветском пространстве основоположниками научного направления — биофармации — стали профессора А.И. Тенцова, Д.П. Сало, И.С. Ажгихин, П.Л. Сенов, Я.И. Хаджай. Именно в работах этих ученых впервые в России был представлен профессиональной общественности перечень установленных фармацевтических факторов, определяющих терапевтическую эквивалентность лекарственных препаратов.

2. Фармацевтические факторы, влияющие на терапевтическую эффективность лекарств

Биофармация ни в коей мере не подменяет собой фармакологию. Она не изучает механизм действия биологически активного вещества, точки его приложения. Биофармация как бы принимает от фармакологии лекарственного вещества с установленным спектром действия, точками их приложения. Но это биологически активное вещество еще не пригодно для применения. А вот создавать лекарственный препарат в определенной лекарственной форме, удобной для приема, хранения, транспортировки призвана фармация.

Для этого лекарственные вещества измельчают, растворяют, смешивают. Придают им различные лекарственные формы, используя разнообразные вспомогательные вещества, применяя многочисленные механические приемы, машины, аппараты и т.д.

При этом одни стороны биологического действия могут быть усилены, другие ослаблены или вообще активность препарата сведена на нет. Изучение этих изменений, процессов, факторов, влияющих на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов и составляет, главную задачу биофармации. [3,8,24]

Особое влияние на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов оказывают следующие факторы, которые названы фармацевтическими.

В специальной литературе термин «фармацевтические факторы» получил распространение в последние 3 десятилетия прежде всего в связи с клиническим подтверждением экспериментальных данных о существовании зависимости между эффективностью лекарственных препаратов и методами их получения.

Фармацевтические факторы составляют 5 групп:

1) физико-химическое состояние лекарственного вещества (форма кристалла, размеры частиц, наличие или отсутствие заряда на их поверхности и т.д.);

2) химическая модификация препарата (соль, кислота, наличие эфирных связей, комплексные соединения);

3) вспомогательные вещества, их природа, количество;

4) вид лекарственной формы и пути введения;

5) фармацевтическая технология.[30]

2.1 Физико-химическое состояние лекарственного вещества

Из сложного комплекса факторов первой группы — физическое состояние лекарственных веществ — наиболее существенными являются степень измельчения и полиморфизм лекарственных веществ. Измельчение лекарственных веществ — наиболее простая и в то же время одна из наиболее важных технологических операций, выполняемых фармацевтом при изготовлении лекарств.[30]

Дисперсность частиц лекарственного вещества имеет не только технологическое значение (влияет на сыпучесть порошкообразных материалов, насыпная масса, однородность смешения, точность дозирования и т. д.). От размера частиц в большей степени зависят скорость и полнота всасывания лекарственного вещества при любых способах назначения, исключая внутрисосудистый, а также его концентрация в биологических жидкостях, главным образом в крови. Таким образом, оказывается, что такая обычная технологическая операция, как измельчение, имеет непосредственное отношение к фармакотерапевтическому эффекту лекарств. Это впервые было доказано для препаратов сульфаниламидов, затем стероидов, производных салициловой кислоты, антибиотиков и в настоящее время для противосудорожных, обезболивающих, мочегонных, противотуберкулезных, антидиабетических и кардиотонических средств.

Так, например, установлено, что при назначении сульфадиазина максимальная концентрация сульфамида в крови людей достигается на 2 ч раньше в том случае, если использован микровизированный (тонкоизмельченный) препарат. При этом максимальные концентрации препарата оказываются на 40% выше, а общее количество всосавшегося сульфадиазина на 20% большим, чем при назначении препарата в виде порошка обычной степени измельчения. При уменьшении размера частиц гризеофульвина с 10 до 2,6 мкм резко возрастает его всасывание в желудочно-кишечном тракте, что позволяет в 2 раза снизить обычную терапевтическую дозу. Препарат кальциферол способен всасываться и оказывать лечебное действие только тогда, когда размер его частиц менее 10 мкм. Наглядное представление о зависимости абсорбции от степени измельчения дает таблетка, в которой приведены концентрации мочегонного препарата спиронолактона (альдактона) в крови после его назначения в лекарственных формах с различной дисперсностью препарата.[27,30]

Однако выбор степени измельчения препарата в каждом конкретном случае должен быть научно обоснован. Нельзя считать правильным стремление к получению в каждом случае микронизированного порошка, так как нередко резкое уменьшение размеров частиц лекарственного вещества вызывает или быструю инактивацию препарата, или быстрое выведение препарата из организма, или усиливает его нежелательное действие на организм. Так, резкое уменьшение размера частиц эритромицина и пенициллина вызывает значительное снижение их противомикробной активности, а в случае назначения фурантоина в виде сверхтонкого порошка заметно увеличивается токсическое действие препарата на слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта.

До сих пор мало изученным остается очень распространенное и значительно биологическое явление — полиморфизм, т. е. способность одного и того же вещества образовывать разные по форме кристаллы. Как известно, полиморфные модификации образуют многие химические, в том числе и лекарственные вещества. При этом в случае образования полиморфных модификаций одно и то же в химическом отношении вещество обладает различными физическими свойствами. Многие лекарственные вещества имеют 4, 5 и более полиморфных модификаций (хлорамфеникол пальмитат, ацетилсалициловая кислота, метилпреднизолон и т. д.).[4,8,26]

Образование различных полиморфных модификаций одного и того же лекарственного вещества обычно происходит при замене растворителей, при введении в жидкие или мягкие лекарственные формы различных вспомогательных веществ, при сушке, разумеется, в случае наличия явления полиморфизма у соответствующего лекарственного вещества. Учет и рациональное использование явлений полиморфизма препаратов имеют исключительное значение для фармацевтической и медицинской практики. Дело в том, что различные полиморфные модификации одного и того же препарата характеризуются различными константами стабильности, температуры фазового перехода, растворимости и т. д., что в конечном итоге определяет как сохранность самого препарата, так и его фармакокинетическую активность.

Практически от того, какая кристаллическая модификация препарата содержится в лекарственной форме, зависят стабильность и эффективность лекарства. При этом особое значение имеет факт различной растворимости различных полиморфных модификаций препарата, так как абсорбция лекарственных веществ зависит от их растворимости. О влиянии полиморфизма на растворимость и всасывание можно судить по следующему примеру с новобиоцином (кислотой), существующим в кристаллической и аморфной модификациях. Если кристаллический и аморфный новобиоцин измельчать до частиц размером 10 мкм и затем порознь растворить в 0,1 н. растворе соляной кислоты при температуре 25 °С, то оказывается, что аморфная форма новобиоцина растворится в 10 раз быстрее, чем кристаллическая. [6,29]

Ярким примером, показывающим терапевтическое значение факта полиморфизма лекарственных веществ, может служить инсулин. Осажденный инсулин представляет собой после реакции с цинка хлоридом нерастворимый комплекс, который в зависимости от рН может быть аморфным или кристаллическим. При необходимости быстрого, непродолжительного действия используют легко всасывающийся аморфный цинк-инсулин. Кристаллический цинк-инсулин всасывается медленно и обеспечивает пролонгированное действие гормона.

Необходимо помнить, что полиморфные превращения лекарственных веществ возможны как при их получении (выделении), очистке и сушке, так и при изготовлении лекарственных форм, а также в процессе хранения последних. В последнем случае полиморфные превращения зависят от условий и сроков хранения, от вида применяемых при изготовлении лекарственных форм вспомогательных веществ. Правильное использование явления полиморфизма невозможно без знания возможности полиморфных превращений того или иного лекарственного вещества.

В аптечной практике необходимый размер частиц порошка получают при соблюдении следующих условий измельчения: выбор ступки, время измельчения, применение аппаратов, порядок смешивания, особые правил и приемы технологии.[29,30]

2.2 Химическая природа лекарственных веществ и ее простая модификация

Вторая группа факторов распространяется на случаи использования препаратов, являющихся солями различных катионов (например, натриевая или кальциевая соль новобиоцина) или замены препарата в виде соли на основание или кислоту и так далее, что исключает тождественность терапевтического действия.

Практически это означает, что при сохранении неизменной основной химической структуры препарата введение в его молекулу дополнительного катиона или замена одного катиона (иона) другим может изменить фармакотерапевтическое действие препарата. Так, при замене иона водорода в аскорбиновой кислоте ионом натрия препарат при сохранении основной функции витамина С приобретает новые, не свойственные аскорбиновой кислоте свойства — способность изменять электролитный баланс организма в большей степени, чем аскорбиновая кислота, угнетать функцию инсулярного аппарата у больных сахарным диабетом.

Отсюда, естественно, следует вывод о недопустимости произвольной замены любого иона в молекуле лекарственного вещества, что иногда диктуется чисто технологическими или экономическими соображениями. «Простая химическая модификация» — замена препарата в виде соли с одним катионом аналогичным в химическом отношении препаратом в виде соли с другим катионом или препаратом в виде кислоты, эфира и так далее — чаще всего может иметь место в заводском производстве лекарств, хотя это изредка практикуется и в аптечных условиях (например, вышеупомянутый натрия аскорбинат может быть приготовлен по рецепту в аптеке).

Химическая модификация лекарственного вещества обязательно учитывается при разработке новых лекарственных препаратов. Она обуславливает кинетику высвобождения и всасывания лекарственного препарата. Однако в практической деятельности провизора — технолога этот фактор значения не имеет. Для провизора-технолога наибольшее значение имеют такие факторы, как физическое состояние лекарственного вещества, наличие вспомогательных веществ и их природа. Эти факторы необходимо учитывать при выборе технологии лекарственных препаратов.[28,30]

2.3 Природа и количество вспомогательных веществ

Следует признать, что ни один фармацевтический фактор не оказывает столь значительного и сложного влияния на действие препарата как вспомогательные вещества. В фармации под вспомогательными веществами понимается огромная группа веществ природного и синтетического происхождения, помогающих (отсюда и название — вспомогательные) получить те или иные лекарственные формы с соответствующими физико-химическими и лечебными свойствами. К ним принадлежат крахмал, глюкоза, вода, этанол, вазелин, масло какао, тальк, бентониты, двуокись углерода, аэросил, парафин, пшеничная мука, камеди, полиэтиленоксиды, различные производные целлюлозы и т. д.

В добиофармацевтический период лекарствоведения вспомогательные вещества рассматривались только как индифферентные наполнители, формообразователи, причем выбор тех или иных вспомогательных веществ диктовался чисто технологическими, а нередко просто экономическими соображениями. Для применения вспомогательных веществ нужно было только доказать, что они фармакологически индифференты, сообщают лекарственной форме соответствующие технологические свойства и дешевы. Характерным было стремление получить или найти вспомогательное вещество, которое бы одно позволяло получать лекарственную форму для всего ассортимента используемых в виде данной лекарственной формы лекарственных веществ. Предпринимались поиски «универсальной основы» для мазей или суппозиториев, «универсального растворителя» для инъекций, «универсального экстрагента» для извлечений из растительного и животного сырья, «универсального разбавителя» для приготовления тритураций, таблеток и т. д.

Современная научная фармация отказалась от прежнего понимания вспомогательных веществ как индифферентных формообразователей. Вспомогательные вещества, будучи своеобразной матрицей действующих веществ, сами обладают определенными физико-химическими свойствами, которые в зависимости от природы лекарственного вещества и условий получения и хранения лекарственной формы способны вступать в более или менее сложные взаимодействия как с препаратами, так и с факторами внешней среды, например с межтканевой жидкостью, содержимым желудочно-кишечного тракта и так далее. Строго говоря, любые вспомогательные вещества не являются индифферентными в том смысле, какой обычно вкладывается в это выражение, и практически во всех случаях их применения так или иначе воздействуют на систему лекарственное вещество — макроорганизм. В зависимости от фармакотерапевтического случая и композиции лекарства так называемые вспомогательные вещества могут выполнять роль действующих лекарственных веществ и, наоборот, вещества, обычно считающиеся лекарственными веществами, — функцию вспомогательных. Так, типичное вспомогательное вещество маннит в виде сиропа выполняет функцию действующего вещества, обеспечивая слабительный эффект. В то же время такие лекарственные вещества, как витамин Е, уретан, антипирин, амидопирин и хинин, в соответствующих лекарственных формах выполняют роль типичных вспомогательных веществ в качестве антиокислителей (витамин Е) или применяются для увеличения растворимости и длительности действия ряда препаратов (уретан, амидопирин, антипирин, хинин). Все это указывает на достаточную условность градации вспомогательных и действующих веществ.

Биофармация требует при использовании любых вспомогательных веществ выяснения и учета их возможного влияния не только на физико-химические свойства лекарственных форм, но и на терапевтическую эффективность лекарственных веществ.

Применение тонких высокочувствительных методов анализа препаратов (газо-жидкостная, тонкослойная хроматография, рентгеноструктурный анализ, спектрофотометрия) позволили установить самые тесные взаимоотношения лекарственных и вспомогательных веществ. Такие обычно применяющиеся вспомогательные вещества, как желатин, крахмалы, полиэтиленоксиды, производные целлюлозы, неионоактивные ПАВ способны вступать в реакции взаимодействия (в частности, комплексообразование) с лекарственными веществами самой различной природы, образуя соединения, характеризующиеся иными, чем исходные вещества, свойствами. В качестве примера рассмотрим влияние вспомогательных веществ на активность лекарственных веществ в мазях и суппозиториях. Среди факторов, влияющих на высвобождение лекарственных веществ в мазях, наибольшее внимание уделяют основе. Влияние типа основы различно в зависимости от способа введения лекарственного вещества. Установлено, например, что кислота борная не оказывает бактериостатического действия при использовании жировых основ, но эффективна при изготовлении мазей на гидрофильных основах, в которых содержится большое количество воды. По-видимому, терапевтическое действие проявляет образующийся раствор кислоты борной. Йод, напротив, малоактивен в основах, содержащих большое количество воды.

Введение в состав мазевых и суппозиторных основ эмульгаторов, ПАВ и других активаторов всасывания является одним из важных факторов, оказывающих влияние на активность лекарственных веществ. Натрия лаурилсульфат способствует увеличению резорбции микрокристаллического сульфапиридазина из гидрофильной основы. Показана, способность диметилсульфоксида легко проникать через неповрежденную кожу, транспортировать, депонировать и пролонгировать при этом поступление лекарственных веществ в организм.

Перспективным вспомогательным веществом в технологии мазей, суппозиториев, растворов для инъекций, глазных лекарственных пленок и других лекарственных форм является коллаген. Предполагается, что лекарственное вещество, попадая в «петли» молекул коллагена, образует соединение — включение типа клатратов, обеспечивая тем самым пролонгированное действие.

Необоснованное применение вспомогательных веществ может привести к снижению, извращению или полной потере лечебного действия лекарственного вещества, что является следствием взаимодействий лекарственных и вспомогательных веществ в процессе изготовления лекарств, в приготовленной лекарственной форме или, чаще, после ее назначения больному. В основе подобных взаимодействий лежат преимущественно явления комплексообразования и адсорбции, способные резко изменить скорость и полноту всасывания действующих веществ. Например, при назначении фенобарбитала в лекарственной форме, включающей полиэтиленоксид с молекулярным весом 4000 (суппозитории, таблетки), образуется прочный труднорастворимый комплекс (фенобарбитал — полиэтиленоксид 4000), в результате чего препарат очень плохо всасывается и практически не оказывает лечебного действия (снотворное, седативное, противосудорожное). В то же время присутствие полиэтиленоксида 4000 «не мешает» проявлению терапевтического эффекта натрия барбитала и других барбитуратов. Это лишний раз подчеркивает необходимость индивидуального подхода при выборе вспомогательных веществ.

Вспомогательное вещество кальция дифосфат, назначенный совместно с тетрациклином (в таблетке), образует с препаратом в кишечнике практически не всасывающийся комплекс. При совместном назначении ацетилсалициловой кислоты, стрихнина нитрата или апоморфина гидрохлорида с молочным порошком, бентонитами, активированным углем также наблюдается резкое угнетение процессов всасывания препаратов и соответствующее снижение их терапевтической эффективности. В присутствии вспомогательного вещества поливинилпирролидона резко уменьшается антимикробная активность такого антибиотика, как левомицетин. В то же время применением поливинилпирролидона в лекарственной форме удается повысить скорость всасывания и эффективность таких препаратов, как салициламид, преднизолон и гризеофульвин.

Так, стабильность препаратов стероидов легко нарушается в присутствии окиси магния и трисиликата магния (в таблетках), стабильность витамина B1—в присутствии обычных антиоксидантов — натрия сульфита, натрия метабисульфита и других сульфатов; стабильность витамина D легко нарушается при сочетании его с тальком, кальция сульфатом, кальция фосфатом, лимонной кислотой (драже), а ацетилсалициловая кислота даже в присутствии следов стеариновой кислоты (вспомогательное вещество из группы скользящих), кальция карбоната, кальция силиката, воды разлагается с образованием салициловой кислоты.

Весьма распространенное вспомогательное вещество — лактоза, как и все другие, далеко не индифферентно. Так, в присутствии лактозы растет скорость всасывания тестостерона, уменьшается скорость всасывания пентобарбитала и снижается активность изониазида. Большая группа лекарственных веществ в композиции с лактозой теряет свою стабильность. Необоснованное использование вспомогательных веществ является весьма частой причиной инактивации препаратов в процессе хранения лекарственных форм.

Вспомогательные вещества должны отвечать основному требованию — раскрыть всю гамму фармакологических свойств препарата, обеспечить оптимальное действие лекарственного вещества. Правильный выбор вспомогательных веществ позволяет снизить концентрацию лекарственного вещества при сохранении терапевтического эффекта. [4,27]

2.4 Вид лекарственной формы и пути ее введения

Столь же серьезное внимание биофармация уделяет и теоретическому обоснованию лекарственной формы, выяснению ее роли и места в фармакотерапии. Биофармация обогатила существовавшее представление о лекарственной форме, связанное с удобством назначения, транспортировки и хранения лекарственных веществ. По существу только со становлением биофармации лекарственная форма получила подлинно научное выражение как структурная единица не товароведения, а фармакотерапии. В результате биофармацевтических исследований была доказана существенная зависимость терапевтической эффективности, а также развития нежелательных: реакций организма от вида лекарственной формы.

Биофармацевтическое исследование процессов всасывания и выведения препаратов из организма показало, что именно эти процессы в наибольшей степени зависят от вида используемой лекарственной формы. В качестве примера приведем результаты исследования влияния вида лекарственной формы на всасывание и выведение изодрина гидрохлорида и амидопирина. Препараты в виде суппозиториев и порошков, содержащих одинаковые дозы, назначали в клинике группе больных с последующим определением лекарственного вещества в моче, взятой с помощью катетера. Изадрина гидрохлорид и амидопирин достоверно обнаруживаются в моче на 5-й минуте после назначения суппозиториев и по истечении 15-20 мин в случае использования порошков. Более медленное, чем из суппозиториев, всасывание изадрина гидрохлорида наблюдалось и при назначении препарата в виде сублингвальных таблеток. Установлено более высокое содержание препаратов в биожидкостях организма после назначения их в виде суппозиториев в течение всего исследования.

На основании результатов биофармацевтических исследований в настоящее время установлено, что лекарственная форма оказывает вполне ощутимое, поддающееся учету влияние на процессы всасывания и выведения препаратов. Например, в зависимости от вида лекарственной формы спиронолактона содержание препарата в крови может колебаться при назначении одинаковых доз от 0,06 до 3,75 мкг/мл. Все это в конечном итоге влияет на общую терапревтическую эффективность препаратов. Акцентируя внимание на роли лекарственной формы в фармакотерапии, биофармация одновременно открывает возможности непрерывного совершенствования методов получения и исследования самих лекарственных форм.[4,7,8,10,11,29]

2.5 Фармацевтическая технология

Последняя группа фармацевтических факторов охватывает технологические стадии и процессы получения (выделения) лекарственных веществ, их очистки, измельчения, сушки, смешения, просеивания, растворения и так далее, а также разнообразные случаи применения специальных технологических операций при изготовлении частных лекарственных форм, например грануляция и прессование (приготовление таблеток), выливание и охлаждение (приготовление суппозиториев), фильтрация и стерилизация (приготовление инъекций) и так далее. Только биофармацевтические исследования позволили дать научное объяснение роли технологических процессов, способов получения лекарств в развитии фармакотерапевтического эффекта. До становления биофармации этому вопросу в фармации практически не уделялось внимания.

Более того, в добиофармацевтический период было бы просто невозможно объяснение какой бы то ни было связи между технологическими производственными процессами и терапевтическим действием лекарств, а такая зависимость, как показано биофармацевтическими исследованиями, существует.

В настоящее время доказано, что способ получения лекарственных форм во многом определяет стабильность препарата, скорость его высвобождения из лекарственной формы, интенсивность всасывания и в конечном итоге его терапевтическую эффективность. Так, от выбора способа грануляции при получении таблеток зависит степень сохранности резерпина в готовой лекарственной форме. В этом отношении особенно нежелательна влажная грануляция (грануляция продавливанием), ведущая к потере 14% препарата. Этот же метод грануляции вызывает значительное снижение терапевтической эффективности антибиотиков тиротрицина и неомицина и способствует разложению ацетилсалициловой кислоты, дихлорамина, пенициллина и других препаратов. Применив способ «раздельной грануляции» амидопирина и анальгина, можно избежать явления цементации таблеток, характерного для обычного метода грануляции этих веществ.

Большое влияние на эффективность лекарств оказывает и такой фактор, как давление прессования при получении таблеток: его величина и длительность, подобно процессу грануляции, посредством изменения микроструктуры таблеток ведет к изменению механической прочности, времени распадаемости, скорости высвобождения лекарственных веществ и, естественно, к изменению скорости их абсорбции. Поэтому современная фармация уделяет большое внимание разработке рациональных, научно обоснованных методов получения лекарств с учетом положений биофармации о возможном влиянии самих технологических процессов на активность препаратов.[4,8,26,28]

лекарство фармакотерапевтический химический

3. Биологическая доступность лекарственных веществ и методы ее определения

Критерием оценки степени влияния отдельных или суммы фармацевтических факторов на активность лекарственного средства является тестомологическая (физиологическая) доступность препаратов. Биологическая доступность фактически характеризует качество лекарства. Мерой биологической доступности (БД) служит отношение (в процентах) количества всасывающегося лекарственного вещества, назначенного в исследуемой лекарственной форме (S), к количеству того же лекарственного вещества, назначенного в той же дозе, но в виде стандартной лекарственной формы (S1). Биологическая доступность может быть определена по следующей формуле:

Стандартной лекарственной формой является внутривенная инъекция как обеспечивающая немедленное и полное поступление лекарственного вещества в большой круг кровообращения. Таким путем определяется абсолютная биологическая доступность. Более распространено и, возможно, более целесообразно определение относительной биологической доступности. Для этой цели стандартными лекарственными формами служат раствор или другая лекарственная форма для приема внутрь, которая хорошо охарактеризована и хорошо всасывается.

Обычно физиологическую доступность определяют тремя способами: по экскреции препарата с мочой, по определению концентрации препарата в крови после однократного назначения, по определению концентрации препарата в крови после многократного его назначения.

При определении физиологической доступности любым из трех способов необходимо выполнение ряда условий, важнейшими из которых являются время отбора проб биожидкостей для анализа и частота отбора проб. Общее время определения физиологической доступности по первому способу равняется 7-10 периодам биологического полусуществования препарата, по второму — по крайней мере 5 периодам биологического полусуществования. В настоящее время разработаны самые разнообразные методы расчета физиологической доступности препаратов.

Чаще всего биологическую доступность устанавливают, определяя экскрецию лекарственного вещества с мочой (за известный промежуток времени после назначения препарата) или концентрацию препарата в крови после однократного или многократного его назначения. Однако имеются лекарства, биологическую доступность которых нужно определять иначе, например при нанесении на кожные покровы (мази, линименты, пластыри) или на слизистую оболочку прямой кишки (суппозитории) и влагалища (глобули). При определении биологической доступности лекарственного вещества любым методом требуется точное выполнение ряда условий, важнейшими из которых являются время взятия жидкостей для анализа и частота забора проб.

Биологическую доступность лекарства можно определять у здоровых людей — добровольцев. Такими могут быть мужчины в возрасте от 20 до 40 лет, у которых отсутствуют заболевания желудочно-кишечного тракта, печени, почек, сердца и щитовидной железы. По крайней мере за 1 нед до начала исследования добровольцы прекращают прием других лекарств, а за 1 мес — прием препаратов, влияющих на активность ферментов и гормонов. Добровольцы не принимают пищу (или пользуются только специально подобранной диетой) за 4-12 ч до постановки опыта и еще в течение 2 ч после приема лекарства. Строгая стандартизация распространяется и на другие условия эксперимента: количество выпитой воды (влияние на подвижность желудочно-кишечного фактора), рН мочи (воздействие на кинетику выведения лекарственных веществ), физическую активность и положение тела (состояние беспокойства, а тем более стресс) и другие.

Принципиально биологическую доступность лекарственного вещества можно определять и на больных, нуждающихся в данном лекарстве. Однако по практическим соображениям и из-за ограниченности знаний о влиянии болезни на биологическую доступность от таких испытаний в настоящее время воздерживаются.

Однако в связи со сложностью определения физиологической: доступности in vivo в ряде случаев считается возможным установление роли фармацевтических факторов на модели in vitro. В частности, это широко практикуется при исследовании твердых пероральных лекарственных форм — таблеток, капсул, микрокапсул и др. В подобных исследованиях устанавливают величину скорости перехода из лекарственной формы в раствор (скорости растворения) определенного лекарственного вещества и соотносят ее со скоростью абсорбции препарата в желудочно-кишечном тракте. Определяя скорость растворения (высвобождения) препарата, моделируют условия его абсорбции в желудочно-кишечном тракте.[7,9,10,12,25,27,29]

3.1 Определение биологической доступности лекарственных веществ методами in vitro

Методы in vitro позволяют судить о биологической доступности лекарственного вещества по его конкретному количеству, высвободившемуся из той или иной лекарственной формы.

В связи с установлением в большинстве случаев корреляции между скоростью растворения и скоростью всасывания лекарственных веществ метод определения скорости растворения может рассматриваться как основной метод определения эффективности высвобождения растворимых лекарственных веществ из лекарственных форм.

Высвобождение лекарственного вещества базируется также на процессе диффузии.

Методы определения эффективности высвобождения лекарственных веществ применимы для всех пероральных и формированных ректальных лекарственных форм. С целью использования этого метода в настоящее время предложено много приборов различной конструкции.

В основе всех методов растворения лежат принцип дезинтеграции лекарственной формы (механическое разрушение) и диффузия включенного в нее лекарственного вещества в растворяющую среду. Растворяющей средой может быть вода или жидкость, имитирующая ту или иную биологическую жидкую среду (желудочный сок, кишечный сок и т. д.). В ряде конструкций приборов растворяющая среда не удаляется из емкости прибора на протяжении всего времени определения; в других конструкциях по мере высвобождения (растворения) вещество периодически удаляется из емкости прибора. В приборах первого типа необходимый для ‘Процесса растворения и диффузии переход концентрации достигается путем естественной или принудительной (большей частью перемешиванием) конвекции растворяющей среды. В настоящее время в научных и практических (контрольно-аналитическая служба) биофармацевтических исследованиях наибольшее распространение нашли методы и приборы, позволяющие осуществить периодическое удаление высвободившегося лекарственного вещества.

Приборы подобного рода сложны по конструкции и работают на основе адсорбционного, разделительного и диализного методов. Адсорбционный метод основан на поглощении растворяющегося препарата адсорбентами (активированный уголь, бентониты и т. д.) при последующем определении препарата в отфильтрованном адсорбенте. При разделительном методе используется способность полного перехода высвобождающегося в водной фазе препарата в органический растворитель с другой плотностью (например, хлороформом). Диализный метод является наиболее простым, широко распространенным и в аппаратурном оформлении самым разнообразным. Метод пригоден для любых лекарственных форм с водорастворимыми препаратами. Обычно в качестве диализной мембраны используют пленки из натуральных или полимерных материалов различной природы (переживающая кожа животных, стенка желудка и кишки, яичная оболочка, целлофан, поливинилхлорид, пленки из ацетата целлюлозы, полиамида и т. д.). В качестве среды, в которую диализируют лекарственное вещество, можно применять воду: изотонический раствор хлорида натрия, раствор Рингера и т. д. Процесс обычно ведется в термостате при 37 °С. Аппаратурное оформление может быть различным.

Очень простая конструкция прибора для диффузионного высвобождения лекарственных веществ была предложена Мюллеманом и Не-иеншвандером. Прибор (рис. 1) представляет собой стеклянную трубку длиной 15 см, сечением 10 см 2 , на один конец которой крепят целлофановую мембрану. Диализную трубку с мембраной опускают на глубину 2-3 мм в термостатированный сосуд (химический стакан емкостью 250 мм) с 30 мл дистиллированной воды (или другой среды). После достижения температуры 37±0,5°С на целлофановую мембрану опускают или равномерно наносят исследуемую лекарственную форму. Отбор проб диализа в каждом случае производят с помощью пипетки через равные интервалы времени с момента начала диализа, немедленно возвращая взятое количество чистого растворителя в диализатор. Объем каждой пробы равен 5 мл. Взятые пробы анализируют химическими или физико-химическими методами.

В настоящее время определение скорости растворения (высвобождения) препаратов в качестве практически первого этапа определения биологической доступности .введено в Фармакопею США (USP XVIII, с. 934) и Национальный формуляр (NF XIII, с. 802). В указанные кодексы уже включено 12 статей, касающихся препаратов, для которых определение скорости растворения является обязательным.

Прибор для определения скорости растворения (рис. 2) представляет собой трехгорлый сосуд из пластмассы емкостью 1 л. В один из тубусов (1) вводят термометр, в другой (2)-стеклянную трубку для взятия проб и их комплексирования, а в третий (3) — основную деталь прибора — цилиндрическую корзинку (4) высотой 3,6 см и диаметром 2,5 см, сделанную из нержавеющей стали в виде сетки с отверстиями диаметром 40 меш (около 0,351 мм). Корзинка насажена на ось мотора (5).

Рис.1 Схема устройства для определения скорости высвобождения лекарственных веществ путем диализа через пленку

Рис.2 Схема прибора Фармакопеи США для определения скорости высвобождения растворимых лекарственных веществ

В сосуд наливают растворяющую среду (750-900 мл), в качестве которой в зависимости от природы препарата используют дистиллированную воду, раствор хлористоводородной кислоты различной концентрации, буферные растворы и т. д. Исследуемую лекарственную форму помещают в цилиндрическую корзинку, которую устанавливают на расстоянии 2 см от дна сосуда. Температуру растворяющей среды во время опыта поддерживают постоянной (37±0,5°С). Скорость вращения корзинки в среде регулируют с точностью ±5%, она составляет от 25 до 200 об/мин в зависимости от свойств препаратов. Через установленные интервалы времени отбирают для анализа пробы по 2- 3 мл для определения содержания лекарственного вещества. Взятый объем растворителя тотчас же восполняют новым. Исследуемая лекарственная форма соответствует требованиям на скорость высвобождения в том случае, если за установленные интервалы времени из нее перешло в раствор требуемое количество лекарственного препарата. [7,9,10,12,25,27,29]

Изучение влияния указанного комплекса факторов, способствующих транспорту лекарственных веществ в организме и проявлению их лечебной активности, является основным содержанием биофармации. Однако изучение фармацевтических факторов неразрывно связано с воздействием на продвижение лекарственных веществ в организме (начиная частично уже со второй стадии абсорбции) физиологических и биохимических факторов, которые изучаются другой близкой областью научных знаний — фармакокинетикой. Таким образом, полное представление о взаимосвязях между лекарственным веществом — лекарством и лечебным эффектом дает биофармация в сочетании с фармакокинетикой. Значение элементов фармакокинетики поможет технологу в оптимальном варианте применить знание биофармации для создания эффективного лекарства.

Исследования последних трех десятилетий, проведенные отечественными и зарубежными учеными с привлечением современных физико-химических, фармакологических и биохимических методов, позволили достаточно глубоко и достоверно разобраться в тех сложных взаимоотношениях, которые сложились между лекарством как особой физико-химической системой, и макроорганизмом как биологической системой тех факторов, которые обусловливают эти взаимоотношения.

Биофармацевтическим вопросам в нашей стране уделяется большое внимание. В каждом научно-исследовательском институте, где изыскиваются новые лекарственные средства, имеются специальные лаборатории технологии лекарственных форм, в задачу которых входит разработка для нового лекарственного препарата рациональной формы его применения. Применение ни одного нового препарата не разрешается, если для него не предложена разумная лекарственная форма, если не решены вопросы по композиции основообразующих и других вспомогательных веществ, если не найдены наиболее совершенные методы производства лекарства.[25]

1. Алюшин М.Т. Состояние и перспективы научных исследований по фармацевтической технологии и биофармации./М.Т. Алюшин, И.С. Грицаенко// Технологические аспекты создания лекарственных форм: Науч. тр., Т.24/ ВНИИФ. — 1986. — С.3-8.

2. Арзамасцев А.П. Количественная оценка результатов испытаний «Растворение»/ А.П. Арзамасцев, Н.П. Садчикова, Т.Ю. Лутцева// Фармация. — 2004. — №1. — С. 13-15.

3. Всесоюзная комплексная программа научных исследований по биофармации/ А.И. Тенцова, Г.С. Киселева, С.А. Валевко, С.Ф. Васильева// Фармация. — 1980. — №5. — С.1-4.

4.Гаврилов А.С. Фармацевтическая технология. Изготовления лекарственных препаратов: учебник/ А.С. Гаврилов. — М.:ГЭОТАР — Медиа, 2010 — 624с.

5.Гуревич К.Г. Определение биоэквивалентности: сравнительный анализ российских и международных требований./ К.Г. Гуревич, А.П. Мешковский// Фарматека. — 2001. — №6. — С. 12-16.

6. Емшанова С.В., Садчикова Н.П., Зуев А.П. О контроле размера и формы частиц лекарственных веществ // Химико-фармацевтический журнал. — 2007. — Т. 41, № 1. — С. 41-49.

7. Киселева Г.С. Приборы и методы по оценке фармацевтической доступности лекарственных форм/ Г.С. Киселева, А.И. Тенцова// Фармация. — 1992. — №4. — С.58-62.

8. Муравьев И.А. Технология лекарств. — М.: Медицина. 1980. — Т. 1. — С. 283 — 298.

9. Тенцова А.И. Биологическая доступность и методы ее определения/ А.И. Тенцова, А.С. Киселева//Фармация. — 1989. — т.38, №2. — С.10-14.

10.Тенцова А.И. Лекарственные формы и действие лекарственного вещества/ А.И. Тенцова, И.С. Ажгихин// Фармация. — 1970. — т.19, №3. — С.80-86.

11.Тенцова А.И. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств/ А.И. Тенцова, И.С. Ажгихин. — М.,1974. — 336с.

12.Тенцова А.И. Тенденции и перспективы развития биофармацевтических исследований/ А.И. Тенцова, Г.С. Киселева// Фармация. — 1993. — Т.42, №6. — С. 43-45.

13. J.P. Skelly. A History of Biopharmaceutics in the Food and Drug Administration 1968-1993 // AAPS J. 2010. V. 12(1). № 3. P. 44-50.

14. T.G. Vitti, D. Banes, T.E. Byers, et al. Bioavailability of Digoxin // NEJM Editorial. 1971. V. 25. № 11. P. 1433-44.

15. J.G. Wagner, M. Christensen, E. Sakmar, D. Blair, J.D. Yates, P.W. Willis, A.J. Sedman, R.G. Stoll. Equivalence lack in digoxin plasma levels // JAMA. 1973. V. 224. P. 199-204.

16. Drug Bioequivalence. A Report for the Drug Bioequivalence Study Panel to the Office of Technology Assessment, Congress of the United States: July 1974.

17. G. Levy. Effect of particle size on dissolution and gastrointestinal absorption rates of pharmaceuticals // Am J Pharmacy. 1963. V. 135. № 3. P. 78-92.

18. G. Levy. Effect of dosage form on drug absorption. A freguent variable in clinical pharmacology // Arch Int Pharmacodyn Ther. 1964. V. 152. № 1-2. P. 59-68.

19. G. Levy. Effect of certain tablet formulation factors on Dissolution rate of the active ingredient // J Pharm Sci. 1963. V. 52. № 11. P.1039-1046.

Источник