Лекарственный препарат с узким терапевтическим индексом является

Международный опыт использования иммунодепрессантов с узким терапевтическим диапазоном

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: трансплантология, Такролимус, Циклоспорин, иммунодепрессант, трансплантация

Замена одного препарата на другой в рамках одного международного непатентованного наименования (МНН) считается приемлемой для большинства лекарств. Однако существуют лекарственные средства, замена которых в рамках МНН без контроля врача и соблюдения целого ряда правил приводит к тяжелым осложнениям. К таким препаратам относятся иммунодепрессанты с узким терапевтическим диапазоном такролимус и циклоспорин. Эти лекарства обычно принимают пожизненно. Узкий терапевтический диапазон означает, что грань между безопасной (терапевтической) и жизнеугрожающей (токсичной) концентрацией лекарства в крови очень мала. Поэтому дозы препаратов циклоспорина и такролимуса подбираются врачом отдельно для каждого больного, при этом в обязательном порядке на специальном оборудовании измеряется концентрация лекарства в крови.

Замена одного препарата на другой с тем же МНН приводит к изменению концентраций такролимуса или циклоспорина. Подобные изменения концентраций очень опасны. И врачу, если ещё не начались осложнения, срочно необходимо вновь подбирать дозу.

Понимая опасность изменений концентраций такролимуса и циклоспорина в крови, врачи всячески стремятся избегать замены этих препаратов без имеющихся на то показаний. Основная врачебная рекомендация для препаратов такролимуса и циклоспорина – постоянный прием одного и того же препарата в строго подобранной врачом дозе.

В Великобритании из-за выписки или выдачи препаратов такролимуса и циклоспорина по международному непатентованному наименованию в последние несколько лет были зарегистрированы сообщения о серьезных ошибках и осложнениях (токсичность, отторжение трансплантата). [ 1 ]

Факт значительной дестабилизации концентраций такролимуса после замены одного препарата на другой был установлен и в клинических исследованиях. Так в одном из исследований после замены оригинального препарата такролимуса на другой препарат такролимуса доза была изменена у 43 из 103 больных (у 51,2% повышена, у 48,8% снижена). [2] В другом исследовании врачи повторно подбирали дозу такролимуса примерно у 21% больных. [3]

Суточная доза такролимуса и циклоспорина индивидуальна и может меняться только врачом в процессе лечения. Например, такролимус обычно применяется 2 раза в сутки в равных дозах. Также существуют 3 различные дозировки препарата (0,5мг, 1,0мг и 5,0мг), из комбинации которых складывается суточная доза. В условиях закупки и выдачи лекарственного средства по МНН практически невозможно обеспечить наличие на руках у больного всех необходимых ему дозировок препарата такролимуса одного производителя. В подобной ситуации больной вынужден комбинировать в суточной дозе препараты такролимуса разных производителей. Так как комбинации разных препаратов такролимуса не изучались, лечение больного становится непредсказуемым. Поэтому, несмотря на установленную биоэквивалентность и возможность взаимной замены препаратов такролимуса врачом, замена одного препарата на другой аптечным работником представляет опасность для жизни и здоровья больного.

Учитывая данный факт Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA) присвоило препаратам такролимуса код AB, что предполагает наличие проблем с биоэквивалентностью, несмотря на соответствие препаратов такролимуса установленным критериям биоэквивалентности.[4]

Европейское трансплантологическое общество (ESOT) в 2011 году опубликовало Рекомендации по замене иммунодепрессантов с узким терапевтическим индексом, включая такролимус, где также поднимается вопрос о необходимости принятия профилактических мер, предотвращающих необоснованную и неконтролируемую замену иммунодепрессантов с узким терапевтическим индексом в рамках одного международного непатентованного наименования. [5] В частности, говорится, что «перевод пациентов с оригинального препарата на дженерик, а также с одного дженерика на другой должен инициироваться только трансплантологом или врачом, занимающимся проведением иммуносупрессивной терапии у трансплантированных больных. При проведении процедуры перевода пациента на альтернативный препарат с тем же действующим веществом необходимо добиться, чтобы концентрация действующего вещества находилась в рамках целевого терапевтического диапазона. Следует избегать одновременного использования пациентом различных препаратов. Некоторые больные принимают разные дозировки препарата, которые подбираются исходя из концентрации действующего вещества в крови или побочных эффектов. Вследствие этого, многие пациенты вынуждены принимать различные дозировки для получения правильной дозы. Таким образом, возможно, что один пациент одновременно принимает различные аналоги одного препарата, соответствующие назначенной дозе (например, из-за различных схем выписанных рецептов и потребностей, смены аптеки и смены поставщика медицинского страховщика). Очевидно, что это может привести к путанице (на уровне пациента) и непредсказуемой фармакокинетике. Неосведомленность лечащего врача, выписавшего рецепт, о фактической схеме дозирования может в дальнейшем привести к неразумным изменениям дозировок и ошибочным предположениям. Кроме того, одновременный прием разных препаратов лекарственного средства повышает риск колебаний экспозиции препарата, что влияет на результаты лечения. Вследствие этого важно отметить, что при замене на аналоги препарата, следует менять и все дозировки. Повторные переводы пациента на другие дженерики не рекомендуются. Во избежание повторной замены одного дженерика на другой при их назначении и выписке следует употреблять торговое наименование».

Канадское трансплантологическое общество, Трансплантологическое общество Испании также разработали соответствующие рекомендации. [6, 7]

С целью снижения риска осложнений у такой уязвимой категории больных как реципиенты трансплантированных органов Медицинское агентство Дании приняло решение о невозможности взаимной замены препаратов такролимуса или циклоспорина. [8]

В связи тем, что в Великобритании были зарегистрированы ошибки и осложнения при замене препаратов такролимуса, выписанных по международному непатентованному наименованию, Министерство здравоохранения Великобритании настоятельно рекомендует врачам осуществлять выписку препаратов такролимуса и циклоспорина только по торговому наименованию. [ 9 ]

Учитывая представленные выше факты и накопленный опыт зарубежных стран, можно заключить, что неконтролируемая и необоснованная замена препаратов такролимуса или циклоспорина, связанная с выпиской, выдачей и закупкой препаратов такролимуса или циклоспорина по международному непатентованному наименованию, представляет опасность для трансплантированных пациентов. Включение препаратов такролимуса и циклоспорина в Перечень лекарственных средств, размещение заказа на поставку которых для нужд заказчиков осуществляется в соответствии с их торговыми наименованиями, позволит решить эту проблему в РФ.

Источник

Циклоспорин (кол) (венозная кровь) в Разумное

Анализ позволяет определить точную концентрацию циклоспорина в крови. Исследование актуально для пациентов, получающих лечение с использованием данного препарата. Это необходимо для титрования (коррекции) дозировки, предотвращения развития нежелательных побочных эффектов. Диагностика доступна в лабораториях Москвы и регионов.

Приём и исследование биоматериала

Когда нужно сдавать анализ Циклоспорин (кол)?

1. Индивидуальный подбор дозы циклоспорина;
2. Токсические осложнения на фоне фармакотерапии препаратом;
3. Недостаточная эффективность лечения циклоспорином.

Подробное описание исследования

Циклоспорин (англ. Cyclosporin, или Ciclosporin) относится к фармакологической группе иммунодепрессантов, то есть лекарств, подавляющих иммунитет.

1. Неизбирательными лекарственными препаратами, подавляющими все звенья иммунитета;
2. Избирательными, которые обеспечивают выборочную иммуносупрессию;
3. Средствами, дополнительно демонстрирующими противовоспалительную активность (глюкокортикостероидные гормоны).

Востребованность циклоспорина в клинической практике обусловлена способностью избирательно подавлять выработку и активность Т-лимфоцитов. Это обеспечивает сохранность антибактериального, противоопухолевого и вирусного иммунного ответа. Действие иммунодепрессанта обратимо: через некоторое время после завершения терапии иммунитет полностью восстанавливается.

Т-лимфоциты отвечают за реализацию механизма «свой-чужой», распознают и уничтожают микроорганизмы и продуцируемые ими белки, обеспечивают выработку информационных цитокинов, отвечающих за передачу сигнала между иммунными клетками. В ряде ситуаций их активность ухудшает состояние пациента, провоцирует развитие заболеваний.

Угнетение клеточного иммунитета в лечебных целях актуально в следующих случаях:

1. Трансплантация органов (профилактика отторжения);
2. Нейтрализация уже развившихся реакций «трансплантат против хозяина»;
3. Аутоиммунные заболевания;
4. Тяжелые воспалительные процессы с высокой степенью активности.

Особенностью терапии является необходимость точного подбора дозы. Изначально биодоступность препарата (доля дозы, которая достигает точки действия в неизменном виде) относительно невысока, в большинстве случаев не более 30%. При этом ее существенному повышению способствуют увеличение длительности лечения и наращивание дозировки.

Циклоспорин относится к лекарственным средствам «критичной дозы». Это означает, что для достижения эффекта без возникновения побочных реакций в организме требуется определенная концентрация в крови. При выходе за её пределы либо существенно снижается эффективность терапии, что критично, в частности, для пациентов после пересадки органов, либо развиваются токсические осложнения. Регулярный контроль концентрации иммунодепрессанта в плазме крови позволяет предотвратить ухудшение самочувствия и снижение качества лечения.

Изучение реакций на терапию у различных пациентов позволило выделить отдельную группу, нуждающуюся в тщательном контроле концентрации циклоспорина в крови. Это лица, получающие не оригинальный препарат, а дженерик, или генерик, — средство-«копию», в качестве основного ингредиента которого используется вещество, ранее запатентованное разработчиком. Данные лекарства обычно дешевле и доступнее, так как их производитель не финансировал предварительные исследования, а использовал в качестве основы готовый активный компонент. Поскольку химическая формула такого средства не полностью идентична оригинальному, их фармакокинетические свойства могут разниться, иногда довольно существенно. В случае перехода с оригинального препарата на дженерик концентрация лекарственного средства в крови может измениться.

Систематическая оценка концентрации циклоспорина в крови помогает осуществлять эффективный мониторинг лечения, избежать побочных эффектов и передозировки препаратом.

Источник

Цитохром Р450-опосредованные взаимодействия моноклональных антител и малых молекул

Иммунологически активные белки, такие как интерфероны, интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6, ИЛ10, различные лиганды, например, фактор некроза опухоли α, вырабатываемые в организме млекопитающих в ответ на инфекционные или воспалительные процессы, способны ингибировать активность ферментов CYP450, что может привести к увеличению концентрации в крови лекарственных средств (ЛС), являющихся субстратами цитохрома Р450, и развитию токсических эффектов. Уменьшение уровня провоспалительных цитокинов при введении моноклональных антител к цитокинам или их рецепторам, наоборот, может вызвать восстановление активности печеночных ферментов, которая снижается на фоне инфекции или воспаления. Это может сопровождаться снижением эффективности ЛС, являющихся субстратами CYP450, за счет их ускоренного метаболизма и снижения концентрации. В статье представлен обзор исследований CYP450-опосредованных взаимодействий между моноклональными антителами, модулирующими активность цитокинов, и другими ЛС.

Внастоящее время генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), к которым относятся терапевтические моноклональные антитела (МАТ), используют для лечения различных заболеваний в онкологии, ревматологии, трансплантологии, гастроэнтерологии, дерматологии и других областях медицины. МАТ к различным цитокинам, или антицитокиновые препараты, которые рассматриваются в данной статье, наиболее широко применяют у паци ентов с ревматическими заболеваниями, в том числе ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилитом, системными васкулитами и др. Применение МАТ позволяет добиться значительного улучшения состояния у больных с системными аутоиммунными заболеваниями, которые не отвечают на стандартную иммуносупрессивную терапию [1]. МАТ обычно назначают пациентам, резистентным к лечению базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), хотя в некоторых случаях они используются и в качестве препаратов первой линии. В целом МАТ по безопасности по крайней мере не уступают стандартным БПВП [2].

Применение антицитокиновых препаратов позволило существенно повысить эффективность терапии различных аутоиммунных заболеваний. Во многих случаях они позволяют преодолеть терапевтическую резистентность и улучшить не только ближайший, но и отдаленный прогноз при многих системных аутоиммунных заболеваниях [3,4]. Внедрение в клиническую практику МАТ стало крупнейшим достижением в лечении иммуновоспалительных ревматических заболеваний в начале XXI века, а создание новых антицитокиновых препаратов имеет важное значение для прогресса ревматологии и многих других разделов современной медицины [5].

Терапевтические МАТ – это иммуноглобулины класса G, который получают биотехнологическим (генно-инженерным) путем. Фармакокинетические свойства МАТ отличаются от свойств лекарственных средств (ЛС), полученных химическим путем – малых молекул. МАТ выпускаются только в инъекционных формах для подкожного и внутривенного введения. Пероральное введение МАТ невозможно в связи с большой молекулярной массой (более 150 тысяч дальтон), гидрофильностью и деградацией в желудочно-кишечном тракте. Из-за большого размера молекул распределение в тканях медленное, а объем распределения обычно низкий. В отличие от малых молекул, метаболизм которых осуществляется в основном системой цитохрома Р450 (цитохром P450-зависимой монооксигеназой), МАТ подвергаются внутриклеточному катаболизму до олигопептидов и аминокислот посредством фагоцитоза или мишень-опосредованных механизмов. Для большинства МАТ (кроме мышиных) характерен длительный период полувыведения (в среднем 2-3 недели) [6,7].

В связи с принципиальными различиями между малыми молекулами и МАТ, разными путями метаболизма и элиминации взаимодействия между ними представлялись маловероятными. Поэтому первоначально проблеме возможных взаимодействий МАТ и малых молекул уделялось мало внимания. Кроме того, проведение исследований в этой области представляет собой сложную задачу, что связано с четвертичной структурой и нестабильностью крупных белковых молекул, а также с особенностями фармакокинетики МАТ.

Однако в последние годы взгляд на проблему взаимодействий МАТ с малыми молекулами начал постепенно меняться. Это связано с выходом на рынок большого количества МАТ, а также с расширением показаний к назначению ранее зарегистрированных препаратов. Соответственно, многие пациенты, страдающие хроническими заболеваниями, вынуждены принимать различные ЛС совместно с МАТ. Эта проблема особенно актуальна у пациентов пожилого и старческого возраста, у которых полипрагмазия наблюдается наиболее часто.

Все чаще стали появляться сообщения о случаях взаимодействий между МАТ и малыми молекулами. Тем не менее, в российских инструкциях по применению некоторых МАТ по-прежнему указывается, что «поскольку препарат является иммуноглобулином, не ожидается каких-либо метаболических взаимодействий с одновременно применяемыми другими лекарственными препаратами» [8]. Подобные фразы могут ввести в заблуждение врачей, назначающих МАТ совместно с другими ЛС, а межлекарственные взаимодействия могут привести к развитию токсичности или к снижению эффективности терапии.

Взаимодействия между МАТ и малыми молекулами могут происходить на фармакодинамическом уровне посредством воздействия на рецепторы, лиганды и клетки-мишени, а также на фармакокинетическом уровне посредством влияния одних ЛС на процессы всасывания, распределения, метаболизма и элиминации других ЛС. Несмотря на отсутствие метаболизма системой цитохрома Р450, МАТ, тем не менее, могут влиять на активность ферментов этой системы.

ТАБЛИЦА 1. Возможное взаимодействие МАТ с другими ЛС

МАТ	ЛС	Влияние на CYP450	Эффект	Ссылки
Примечание: МАТ — моноклональное антитело; CYP — цитохром Р450; ММАЕ — монометил ауристатин Е.
Базиликсимаб	Циклоспорин	Ингибирование CYP3A	↑ концентрации циклоспорина	[40]
Такролимус	Ингибирование CYP3A	↑ концентрации такролимуса на 63%	[41]
Муромомаб	Циклоспорин	Ингибирование CYP3А	↑ концентрации циклоспорина	[45]
Тоцилизумаб	Омепразол	Повышение экспрессии CYP2C19	↓ концентрации омепразола на 28%,	[50]
Симвастатин	Повышение экспрессии CYP3A4	↓ концентрации симвастатина на 57%
Сарилумаб	Симвастатин	Повышение экспрессии CYP3A4	↓ концентрации симвастатина на 45%,	[53]
↓ концентрации симвастатиновой кислоты на 36%
Адалимумаб	Дулоксетин	Возможное повышение экспрессии	↓ концентрации дулоксетина	[55]
CYP2D6 и/или CYP1A2
Брентуксимаб	Рифампицин	Повышение экспрессии CYP3A4	↓ концентрации ММАЕ на 46%	[68]
ведотин	Кетоконазол	Ингибирование CYP3А4	↑ концентрации ММАЕ на 34%

В статье представлен обзор исследований взаимодействий МАТ с малыми молекулами на уровне метаболизма в системе цитохрома Р450. Сводная информация о подобном взаимодействии представлена в табл. 1.

Влияние воспаления на активность системы цитохрома Р450

Модуляцию экспрессии изоферментов CYP450 могут провоцировать различные ксенобиотики, попадающие в организм, включая ЛС, пищевые продукты и др. Взаимодействие между ними может сопровождаться увеличением риска токсичности ЛС либо снижением эффективности терапии. Изменение активности изоферментов CYP450 может быть вызвано не только ксенобиотиками. Имеющиеся данные свидетельствует о том, что воспаление при инфекциях, онкологических и аутоиммунных заболеваниях, обширных повреждениях и травмах может влиять на активность системы цитохрома P450 14.

Впервые такой случай был описан в 1978 году. К. Chang и соавт. выявили увеличение концентрации теофиллина в плазме у детей с бронхиальной астмой во время инфекций верхних дыхательных путей, вызванных вирусом гриппа А и аденовирусом, и предположили, что вирусная инфекция способна вызывать изменение метаболизма ЛС [16]. Похожий случай был зафиксирован двумя годами позже во время эпидемии гриппа в Сиэтле (США): снижение клиренса теофиллина во время гриппа у 11 детей с бронхиальной астмой осложнилось нежелательными эффектами препарата, которые потребовали госпитализации. У 3 детей наблюдались головные боли, у 8 – тошнота и рвота, у 2 – судороги [17]. На основании опытов in vitro на культуре гепатоцитов мыши было высказано предположение, что эндогенные интерфероны, вырабатываемые в ответ на присутствие в организме вируса гриппа, сыграли основную роль в снижении активности печеночных ферментов, ответственных за метаболизм теофиллина [18].

Еще одним примером взаимодействия между болезнью и ЛС может служить исследование P. Mayo и соавт., которые изучали фармакокинетику и фармакодинамику верапамила у пациентов с ревматоидным артритом. У обследованных пациентов концентрации верапамила в плазме были значительно выше, чем у здоровых добровольцев, сопоставимых по полу и возрасту. При этом у пациентов с ревматоидным артритом было зафиксировано 7-кратное увеличение сывороточного содержания интерлейкина (ИЛ)-6 [19].

Z. Abdel-Razzak и соавт. исследовали действие 5 цитокинов, в том числе ИЛ-1b, ИЛ-4, ИЛ-6, фактора некроза опухоли (ФНО)-α и интерферона (ИФН)-g, на экспрессию изоферментов цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP2C, CYP2E1, CYP3A) на культуре гепатоцитов человека. Результаты исследования показали, что ИЛ1b, ИЛ-6 и ФНО-α в наибольшей степени ингибировали ферменты цитохрома Р450. После 3-дневного применения данных цитокинов степень подавления мРНК и активности ферментов составила более 40%. ИФН-g вызывал снижение уровней мРНК CYP1A2 и CYP2E1, но не влиял на CYP3A. ИЛ-4 напротив, увеличивал активность CYP2E1 в 5 раз, в связи с чем авторы исследования предположили, что в процесс воздействия цитокинов на активность ферментов цитохрома Р450 могут быть вовлечены различные регуляторные механизмы [20].

В исследовании К. Slaviero и соавт. было показано, что у пациентов с онкологическими заболеваниями на поздних стадиях значительное снижение активности CYP3A4 ассоциировано с повышенными плазменными концентрациями воспалительных медиаторов, особенно ИЛ-6, а также С-реактивного белка (СРБ). CYP3A4 является изоферментом, участвующим в метаболизме большинства цитотоксических ЛС – паклитаксела, доцетаксела, иринотекана, топотекана, винкристина, винбластина и винорелбина, а также циклофосфамида, этопозида и тамоксифена. Таким образом, у пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих указанные препараты, имеется повышенный риск токсичности химиотерапии [13]. Данные об ингибировании активности CYP3A4 под действием ИЛ-6 у онкологических пациентов были получены и другими авторами [11,21].

У пациентов с застойной сердечной недостаточностью также было выявлено увеличение концентраций ИЛ-6 и ФНО-α в сыворотке [22,23], которое сопровождалось снижением метаболизма ЛС, являющихся субстратами CYP2C19 и CYP1A2 [24].

Предполагается, что влияние воспалительных и инфекционных процессов на метаболизм ЛС происходит по следующему механизму: воспаление стимулирует высвобождение цитокинов из моноцитов, макрофагов и стромальных клеток, что приводит к модуляции активности факторов транскрипции в печени. Эти изменения в конечном итоге ведут к ингибированию большинства генов CYP450. Высвобождение цитокинов также вызывает активацию NO-синтазы с образованием оксида азота (NO), который непосредственно ингибирует экспрессию ферментов CYP450 и/или подавляет функции белков цитохрома P450 посредством их дестабилизации [11,20,25].

Эти данные позволяют предположить, что МАТ к цитокинам также способны изменять работу системы цитохрома Р450.

Влияние цитокинов и МАТ к цитокинам на активность системы CYP450

Интерлейкин-1. ИЛ-1 является цитокином, продуцируемым макрофагами, моноцитами и дендритными клетками в ответ на микробную инвазию, воспаление и повреждение тканей [26]. В исследовании на культуре гепатоцитов человека было продемонстрировано геноспецифическое действие воспалительных цитокинов на уровень мРНК CYP2C, CYP2B6 и CYP3A4 изоферментов цитохрома P450. ИЛ-1 подавлял экспрессию CYP2C8 и CYP3A4 примерно на 75% и 95%, соответственно, не оказывая влияния на экспрессию изоферментов CYP2B6, 2C9, 2C18 и 2C19 [27].

Интерлейкин-2. ИЛ-2 играет важную роль в запуске иммунного ответа, связываясь с рецепторами на поверхности Т-лимфоцитов и стимулируя их пролиферацию и дальнейший синтез ИЛ-2. Взаимодействие ИЛ-2 со специфическими рецепторами приводит также к активации естественных киллеров, лизирующих опухолевые клетки 28. Ингибирующее действие ИЛ-2 на цитохром P450 было показано на культуре гепатоцитов крыс [32]. Подавление активности цитохрома Р450 было также зафиксировано у пациентов, получающих терапию ИЛ-2. Назначение пациентам с колоректальным раком и метастазами в печени высоких доз ИЛ-2 приводило к снижению активности CYP1A2, CYP2C, CYP2E1 и CYP3A4 на 37%, 45%, 60% и 39%, соответственно, по сравнению с контрольной группой. В целом активность цитохрома P450 снизилась на 32% [33]. Считается, что ИЛ-2 может подавлять активность ферментов CYP450, непосредственно связываясь с рецепторами ИЛ-2 на гепатоцитах, а также косвенно, посредством воздействия на клетки Купфера [34].

Интерлейкин-6. ИЛ-6 — это цитокин, продуцируемый макрофагами и другими типами клеток при воспалении или инфекциях в ответ на различные факторы, такие как ИЛ-1 и ФНО-α [26,35]. Влияние этого цитокина на активность ферментов CYP450 установлено в нескольких исследованиях. Была выявлена связь между повышенными концентрациями ИЛ-6 в плазме и ингибированием активности CYP1A2 и CYP2C19, в то время как ИЛ-6 не оказывал влияния на активность CYP2D6 и CYP2E1 [24]. Кроме того, наблюдалась ассоциация между повышенными концентрациями ИЛ-6 и инги бированием CYP3A-зависимого метаболизма цикло спорина, выражавшаяся в трехкратном увеличении концентрации этого препарата у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга [36]. В исследованиях in vitro на культуре гепатоцитов человека ИЛ-6 снижал активность изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 [37].

ИЛ-6, в отличие от ИЛ-1 и ИЛ-2, не используют в терапевтических целях. Однако приведенные данные имеют важное клиническое значение при назначении ЛС пациентам с повышенным уровнем ИЛ-6. Напри мер, у пациентов с ревматоидным артритом повышен риск развития миопатии за счет снижения скорости выведения симвастатина, являющегося субстратом CYP3A4. Миопатия, вызванная симвастатином, имеет дозозависимый характер, что обосновывает применение препарата в меньшей дозе у таких пациентов с целью снижения риска развития поражения мышц. Кроме того, пациентов целесообразно информировать о симптомах миопатии, таких как мышечная боль и слабость, и рекомендовать сообщать о них лечащему врачу. Изменения фармакокинетики ЛС у пациентов с повышенным уровнем ИЛ-6 могут наблюдаться и при применении других субстратов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, и CYP3A4.

Фактор некроза опухоли-α. ФНО-α является мощным провоспалительным цитокином, продуцируемым активированными макрофагами и лимфоцитами. R. Frye и соавт. выявили отрицательную корреляцию между концентрациями ФНО-α в плазме и активностью CYP2C19 у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Эти данные могут объяснить усиление фармакологического ответа и развитие нежелательных явлений при лечении ЛС, являющимися субстратами CYP2C19, у данных пациентов [24]. A. Glassman и соавт. наблюдали тяжелую ортостатическую гипотензию у 7 из 15 пациентов с застойной сердечной недостаточностью, получавших имипрамин – субстрат CYP2C19, в связи с чем последний был отменен [38].

Модуляторы ИЛ-2. Базиликсимаб – МАТ, взаимодействующее с рецепторами ИЛ-2 на поверхности активированных Т-лимфоцитов и блокирующее связывание ИЛ-2 и пролиферацию Т-клеток [39]. J. Strehlau и соавт. в ретроспективном исследовании в группе детей, получавших базиликсимаб, отметили значительное повышение концентрации в крови циклоспорина (более 300 нг/мл) в раннем посттрансплантационном периоде по сравнению с таковой у реципиентов почечного трансплантата, которые принимали циклоспорин без базиликсимаба. У 3 из 24 детей, получавших базиликсимаб, наблюдалось повышение активности печеночных ферментов, а у 2 детей при биопсии почек был выявлен острый тубулярный некроз, связанный с токсичностью циклоспорина. Авторы предположили, что повышение концентрации циклоспорина является следствием ИЛ 2-рецептор-опосредованного изменения активности системы цитохрома Р450, вызванного базиликсимабом. По мнению авторов, начальная доза циклоспорина у детей с пересаженной почкой, получающих базиликсимаб, должна быть уменьшена до 400 мг/м2 или менее (вместо 500 мг/м2), чтобы избежать нежелательной токсичности циклоспорина [40].

В другом исследовании у взрослых пациентов, получавших базиликсимаб в дозе 20 мг, концентрация такролимуса была на 63% выше, чем у пациентов контрольной группы, которым базиликсимаб не назна чали. На третий день после начала терапии у половины пациентов группы базиликсимаба была зарегистрирована супратерапевтическая концентрация такролимуса (более 20 нг/мл), которая ассоциировалась с развитием острого тубулярного некроза, подтвержденного при биопсии почки [41].

Механизм данных лекарственных взаимодействий не установлен. Полагают, что базиликсимаб, связываясь с ИЛ-2-рецепторами на поверхности Т-лимфоцитов, вытесняет ИЛ-2 из комплекса с рецепторами. Высвободившийся ИЛ-2 начинает взаимодействовать со специфическими рецепторами в клетках печени и кишечника, влияя на активность CYP3A4 [42,43]. Сходный механизм может объяснять взаимодействие муромомаба и циклоспорина.

Муромомаб – первое МАТ, которое было одобрено в 1985 году для профилактики отторжения почечного трансплантата. Препарат связывается с CD3 антигеном на поверхности Т-лимфоцитов [44]. В группе пациентов, получавших муромомаб в комбинации с циклоспорином 4 мг/кг два раза в день, концентрация последнего на 5-й день от начала терапии была значительно выше, чем в группе пациентов, получавших антилимфоцитарный иммуноглобулин в комбинации с циклоспорином (265 и 136 нг/мл, соответственно) [45].

Ранее было установлено, что введение муромомаба сопровождается высвобождением из Т-лимфоцитов цитокинов, таких как ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6, ФНО-α и ИФН-g [46,47]. Было высказано предположение, что взаимодействие муромомаба и циклоспорина является результатом цитокин-опосредованного ингибирования изоферментов цитохрома Р450. Учитывая возможность подобного межлекарственного взаимодействия при назначении комбинированной терапии, титрование дозы циклоспорина в раннем посттрансплантационном периоде имеет важное значение для предупреждения развития нежелательных явлений [45].

Модуляторы ИЛ-6. Тоцилизумаб – МАТ, которое связывается как с растворимыми, так и с мембранными рецепторами ИЛ-6 [35]. Применяется для лечения ревматоидного артрита и гигантоклеточного артериита. Исследования in vitro показали, что тоцилизумаб может влиять на экспрессию многих ферментов CYP, включая CYP1A2, CY2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4 [48]. Тоцилизумаб блокирует действие ИЛ-6 и нормализует экспрессию данных изоферментов, что может послужить причиной недостаточной эффективности ЛС, которые являются их субстратами [49]. Так, у пациентов с ревматоидным артритом концентрация симвастатина, субстрата CYP3A4, через одну неделю после однократного введения тоцилизумаба (10 мг/кг) снижалась на 57%, а концентрация омепразола, субстрата CYP2C19, – на 28%, в то время как концентрация декстрометорфана, субстрата CYP2D6, не изменялась. При этом, низкие концентрации симвастатина сохранялись более 5 недель после отмены тоцилизумаба [50,51].

Таким образом, при лечении тоцилизумабом сов местно с ЛС, которые метаболизируются под действием указанных изоферментов, для достижения терапевтического эффекта может потребоваться увеличение дозы ЛС.

Сарилумаб – еще один ингибитор ИЛ-6, который был зарегистрирован в Российской Федерации в 2018 году для лечения ревматоидного артрита. Как и тоцилизумаб, он специфически связывается как с растворимыми, так и с мембранными рецепторами ИЛ-6 [52]. Через неделю после однократного подкожного введения сарилумаба в дозе 200 мг экспозиция симвастатина и симвастатиновой кислоты в крови уменьшилась на 45% и 36%, соответственно [53]. Сарилумаб, вероятно, может влиять и на концентрацию других субстратов CYP3А4.

Ингибиторы фактора некроза опухоли α. Адалимумаб – селективный блокатор ФНО-α, который применяется для лечения ревматоидного артрита и других аутоиммунных заболеваний [54]. J. Wu и соавт. описали возможное взаимодействие адалимумаба с дулоксетином и/или прегабалином. Женщине с сахарным диабетом 1 типа и периферической нейропатией, получавшей дулоксетин 60 мг в день и прегабалин 200 мг три раза в день, был назначен адалимумаб для лечения псориаза и псориатического артрита. После третьей и четвертой инъекций адалимумаба было отмечено появление болей в нижних конечностях, которые исчезли после удвоения дозы дулоксетина [55]. Дулоксетин метаболизируется системой цитохрома P450, в частности изоферментами CYP2D6 и CYP1A2 [56]. Можно предположить, что адалимумаб может увеличивать клиренс любого ЛС, которое метаболизируется данными ферментами, за счет устранения ингибирующего эффекта ФНО-α на экспрессию изоферментов CYP450 [57].

Инфликсимаб представляет собой МАТ, которое связывается с растворимой и трансмембранной формами ФНО-α [58]. В 2002 году Американской администрацией по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами (FDA) было получено сообщение (№3970925) о возможном межлекарственном взаимодействии инфликсимаба: у 27-летней курящей женщины, принимавшей контрацептивный препарат Лоэстрин (этинилэстрадиол + норэтистерон) в течение около 8-9 мес, была зарегистрирована беременность после четырех инфузий инфликсимаба в дозе 5 мг/кг. Пациентка в прошлом принимала также месалазин [59]. Насту пле ние беременности после назначения инфликсимаба могло быть результатом снижения эффективности контрацептивного действия препарата в связи с увеличением активности ферментов цитохрома Р450.

Информация о межлекарственном взаимодействии в листках-вкладышах, зарегистрированных FDA

До 2007 года в инструкциях по применению терапевтических МАТ не содержалось информации о межлекарственных взаимодействиях на уровне цитохрома Р450. Рилонацепт, антагонист ИЛ-1 рецепторов, стал первым модулятором цитокинов, в листке-вкладыше к которому была указана информация о возможности взаимодействий, опосредованных CYP [60]. Несмотря на отсутствие данных о межлекарственных взаимодействиях некоторых модуляторов цитокинов с малыми молекулами, возможность таких взаимодействий не исключается FDA. Например, в инструкциях по применению канакинумаба и рилонацепта (ингибиторов ИЛ1), секукинумаба (ингибитора ИЛ-17А), устекинумаба (анти-ИЛ12/23), ингибиторов ФНО-α инфликсимаба, адалимумаба и голимумаба, одобренных FDA, содержится следующая информация: «Ферменты CYP450 могут подавляться повышенными уровнями цитокинов, например, ФНОα , ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10, ИФН, при хроническом воспалении. Следовательно, можно ожидать, что ЛС, которые ингибируют активность цитокинов, могут вызывать нормализацию активности ферментов CYP450. Данный эффект может иметь клиническое значение при применении субстратов CYP450 с узким терапевтическим индексом, дозу которых подбирают индивидуально, например, варфарина, циклоспорина, теофиллина. У пациентов, получающих данные ЛС, должен осуществляться терапевтический мониторинг эффекта или концентрации препарата с коррекцией дозы ЛС при необходимости» [61].

В инструкциях по применению ингибиторов ИЛ-6, таких как тоцилизумаб, сарилумаб и силтуксимаб, содержится дополнительная информация о необходимости соблюдения осторожности при назначении ЛС, являющихся субстратами CYP3A4, снижение эффективности которых является крайне нежелательным (аторвастатин, симвастатин, ловастатин, блокаторы кальциевых каналов, оральные контрацептивы и др.). При этом подчеркивается, что эффект модуляторов ИЛ-6 на активность ферментов CYP450 может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии ГИБП [62].

Не все МАТ, модулирующие активность цитокинов, способны влиять на изоферменты CYР450. В качестве примера можно привести деносумаб, предназначенный для лечения остеопороза. Деносумаб – это МАТ, которое связывается с RANKL (рецептор активатора ядерного фактора каппа В) на поверхности остеокластов и блокирует его активность. RANKL был классифицирован как цитокин 65. G. Jang и соавт. не наблюдали какого-либо эффекта деносумаба на метаболизм мидазолама, субстрата CYP3A4, у женщин с постменопаузальным остеопорозом [66].

Влияние малых молекул на метаболизм МАТ системой цитохрома Р450

МАТ не имеют общих путей метаболизма с малыми молекулами и, следовательно, напрямую не конкурируют с химическими ЛС за эти пути. Однако, МАТ могут оказывать непрямое действие на печеночный метаболизм малых молекул. В то же время предположение, что малые молекулы могут влиять на метаболизм МАТ системой цитохрома Р450, кажется маловероятным. Тем не менее, один подобный случай был описан при применении брентуксимаба ведотина, который предназначен для лечения CD30+ ходжкинской лимфомы. Препарат представляет собой конъюгат МАТ и противоопухолевого агента, который связывается с CD30 на поверхности опухолевой клетки. Посредством эндоцитоза образующийся комплекс проникает в клетку и транспортируется в лизосомы, где в результате протеолитического расщепления высвобождается активный компонент – монометил ауристатин Е (ММАЕ), разрушающий сеть микротрубочек и угнетающий клеточный цикл. Антитело катаболизируется как белок, а метаболит ММАЕ является субстратом CYP3A4 и CYP2D6, т.е. подвергается метаболизму подобно малым молекулам [67]. Концентрация ММАЕ может изменяться при совместном назначении с индукторами или ингибиторами цитохрома Р450. В исследовании Т. Han и соавт. при совместном назначении брентуксимаба ведотина с рифампицином, индуцирующим цитохром Р450, концентрация ММАЕ снизилась на 46%, а при совместном назначении брентуксимаба ведотина с кетоконазолом, являющимся ингибитором цитохрома Р450, концентрация ММАЕ увеличилась на 34% [68].

Заключение

Долгое время проблема взаимодействий между МАТ и малыми молекулами недооценивалась и оставалась малоизученной, что частично связано со сложностью проведения исследований в данной области. В настоящее время в научной литературе имеется ограниченное количество данных о подобном взаимодействии. Тем не менее, сегодня признается, что влияние МАТ на изоферменты цитохрома Р450 имеет клиническое значение при одновременном применении субстратов CYP450 с узким терапевтическим индексом, дозы которых необходимо подбирать индивидуально. При лечении ингибиторами ИЛ-6 следует соблюдать осторожность при совместном назначении субстратов CYP3A4, снижение эффективности которых является крайне нежелательным. Таким образом, при применении МАТ, модулирующих активность цитокинов, необходимо учитывать риск потенциальных взаимодействий с другими ЛС и тщательно контролировать состояние пациентов, получающих комбинированную терапию.

Источник