ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Группа противотуберкулёзных препаратов включает ряд природных и полусинтетических соединений, общим свойством которых является активность в отношении микобактерий туберкулёза (M.tuberculosis). Согласно общепринятой классификации, противотуберкулёзные препараты разделяются на препараты I ряда (основные) и II ряда (резервные) (табл. 9).

Таблица 9. Классификация противотуберкулёзных препаратов

Такая систематизация обусловлена различиями в их активности и токсичности. Препараты I ряда сочетают высокую активность против M.tuberculosis и умеренную токсичность. Препараты II ряда характеризуются либо меньшей активностью, либо более высокой токсичностью, либо тем и другим. Препараты I ряда применяют для лечения пациентов с впервые выявленным туберкулёзом, II ряда — при неэффективности или плохой переносимости основных препаратов.

Свойства отдельных препаратов, включенных в данную классификацию (рифампицин, аминогликозиды, фторхинолоны), описаны выше в соответствующих главах и поэтому в данном разделе не рассматриваются.

Некоторые из противотуберкулёзных препаратов, в силу особенностей спектра активности, применяются и при других инфекциях, вызываемых микобактериями (лепра и др.).

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ I РЯДА

ИЗОНИАЗИД

Нидразид, Тубазид

Синтетический препарат, являющийся гидразидом изоникотиновой кислоты. Применяется с 1952 г. и до сих пор считается самым активным и наименее дорогостоящим из противотуберкулёзных препаратов. Действует на микобактерии, локализующиеся как внеклеточно, так и внутриклеточно.

Спектр активности

Высокоактивен против M.tuberculosis, причем на размножающиеся формы действует бактерицидно, а на находящиеся в фазе покоя — бактериостатически. При применении в виде монотерапии к препарату быстро развивается резистентность.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ. Биодоступность при приеме внутрь натощак — 80-90%, снижается в присутствии пищи. Проникает во многие ткани, жидкости и клетки. Проходит через ГЭБ, особенно при воспалении мозговых оболочек.

Метаболизируется в печени путём ацетилирования, причем в зависимости от генетических особенностей различаются «быстрые» и «медленные» инактиваторы (ацетиляторы) изониазида. Экскреция осуществляется почками. Т_1/2 у «медленных» инактиваторов — 2-4 ч, у «быстрых» — 1-2 ч. Увеличивается при тяжелой печеночной недостаточности, а также у «медленных» инактиваторов — с выраженной почечной недостаточностью.

Нежелательные реакции

• Гепатотоксичность — у 10-20% пациентов проявляется временным бессимптомным повышением активности трансаминаз. В редких случаях развивается гепатит.
  Факторы риска: возраст более 35 лет, генетическая предрасположенность («медленные» инактиваторы), патология печени, алкоголизм, беременность, высокие дозы, сопутствующий прием парацетамола. При появлении первых симптомов гепатита (тошнота, потеря аппетита, тупая боль в средней части живота) следует прекратить прием препарата. После полного восстановления функции печени возможно возобновление приёма под строгим контролем сначала в половинной (в течение 3 дней), а затем в обычной дозе.
• Нейротоксичность — раздражительность, бессонница, тремор, затруднения при мочеиспускании. В более редких случаях — энцефалопатия, нарушения памяти, психоз, депрессия, чувство страха, периферические полинейропатии, поражение зрительного нерва. Нейротоксические реакции обусловлены антагонизмом изониазида с пиридоксином.
  Факторы риска: «медленные» инактиваторы, неполноценное питание, беременность, алкоголизм, диабет, уремия, заболевания нервной системы, ВИЧ-инфекция.
  Меры профилактики: назначение пиридоксина в дозе 50-100 мг/сут, офтальмологический контроль.
  Меры помощи при развитии тяжелых полинейропатий: пиридоксин в дозе 100-200 мг/сут.
• Реакции гиперчувствительности — лихорадка, гриппоподобный синдром, сыпь, эозинофилия, артропатии, панкреатит.
• Гематотоксичность — сидеробластная пиридоксиндефицитная анемия, иногда тромбоцитопения, агранулоцитоз.
• Эндокринные нарушения — гинекомастия, дисменорея, кушингоид.
• Острая передозировка (при одномоментном приеме более 6 г) — метаболический ацидоз, гипергликемия, судороги, кома, при приеме 15 г возможен летальный исход.
  Меры помощи: промывание желудка, внутривенно пиридоксин 70-350 мг/кг в течение 1 ч, коррекция ацидоза, при судорогах — внутривенно диазепам.

Лекарственные взаимодействия

Изониазид повышает концентрацию в крови фенитоина, карбамазепина, теофиллина, ингибируя их метаболизм в печени.

Парааминосалициловая кислота увеличивает концентрацию в крови изониазида, тормозя его метаболизм (особенно у «медленных» инактиваторов).

Антациды и пища, богатая углеводами, снижают биодоступность изониазида при приеме внутрь.

При сочетании изониазида с рифампицином повышается риск гепатотоксичности.

Ингибируя моноаминооксидазу, изониазид может потенцировать прессорные эффекты моноаминов, в том числе тирамина, содержащегося в некоторых пищевых продуктах (сыр, красное вино).

Показания

• Туберкулёз (легочный и внелегочный) — обязательно в сочетании с рифампицином, пиразинамидом и другими противотуберкулёзными препаратами.
• Первичная и вторичная профилактика туберкулёза у лиц, относящихся к группе риска, — в виде монотерапии.

Дозировка

Взрослые

Внутрь: стандартный режим — 4-6 мг/кг/сут в один прием, при туберкулёзном менингите — 10 мг/кг/сут; прерывистый режим — 15 мг/кг в неделю в два приёма. Назначается за 1 ч до еды. Курс — 6-9 месяцев. Парентерально — 0,2-0,3 г/сут в одно введение.

Внутрь — 10-20 мг/кг/сут (до 0,3 г/сут) в один прием; новорожденные — 3-5 мг/кг/сут. Парентерально — 10-15 мг/кг/сут в 1-2 введения.

Формы выпуска

Таблетки по 0,1 г, 0,15 г, 0,2 г и 0,3 г; ампулы по 5 мл 10% раствора.

Входит в состав ряда комбинированных препаратов (табл. 10).

Применяющиеся в России аналоги изониазида, такие как фтивазид, метазид и опиниазид (салюзид), практически не отличаются от него по антимикробным свойствам и характеру нежелательных реакций, но создают меньшие концентрации в крови и тканях. Эти препараты изучены гораздо меньше, чем изониазид.

ПИРАЗИНАМИД

Тизамид

Синтетический препарат, производное никотинамида. Ранее использовался для повторного лечения или при устойчивости туберкулёзных микобактерий к другим препаратам. В настоящее время стал включаться в начальные схемы терапии.

Спектр активности

Обладает бактериостатическим и слабым бактерицидным эффектом в отношении размножающихся и персистирующих M.tuberculosis. Оказывает выраженное «стерилизующее» действие, особенно в кислой среде, которая in vivo создается внутри фагоцитов и в очагах активного воспаления. При назначении в виде монотерапии к препарату быстро развивается резистентность.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ и распределяется, создавая высокие концентрации во многих тканях и жидкостях. Проникает через ГЭБ, особенно при воспалении оболочек. Метаболизируется в печени. Экскретируется в основном почками. Т_1/2 — 9-12 ч, удлиняется при почечной недостаточности.

Нежелательные реакции

• Диспептические явления — чаще всего тошнота и рвота.
• Гепатотоксичность — повышение активности трансаминаз; тяжёлые реакции при использовании обычных доз (даже при сочетании с изониазидом и рифампицином) отмечаются редко, как правило, у лиц с предшествующей печеночной патологией.
• Нефротоксичность — интерстициальный нефрит, в редких случаях миоглобинурическая почечная недостаточность вследствие рабдомиолиза.
• Гиперурикемия, сопровождающаяся артралгиями и миалгиями, поскольку основной метаболит — пиразиноевая кислота — ингибирует почечную экскрецию мочевой кислоты. Вследствие этого иногда требуется назначение аллопуринола.
• Гематотоксичность — тромбоцитопения, сидеробластная анемия.

Показания

Туберкулёз — в сочетании в другими препаратами (чаще всего с изониазидом и рифампицином). Является одним из компонентов противотуберкулёзной терапии при «коротком» (шестимесячном) курсе, играя ключевую роль в санации очагов воспаления и подавления микобактерий, локализующихся внутриклеточно. Наиболее эффективен в течение первых 2 месяцев применения.

Дозировка

Взрослые

Внутрь — по 1,5-2,0 г/сут в один прием ежедневно или по 2,0-2,5 г/сут 3 раза в неделю.

Внутрь — 20-40 мг/кг/сут в один прием.

Формы выпуска

Таблетки по 0,5 г и 0,75 г.

Входит в состав ряда комбинированных препаратов (табл. 10).

ЭТАМБУТОЛ

Микобутол

Синтетический препарат, оказывающий бактериостатическое действие.

Спектр активности

M.tubеrculosis и некоторые атипичные микобактерии (M.avium, M.kansasii, M.xenopi). Способен замедлять развитие резистентности туберкулёзных микобактерий к бактерицидным препаратам.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность (75-80%) практически не зависит от пищи. Распределяется во многие ткани и жидкости, проникает в клетки. Через ГЭБ проходит при воспалении оболочек. Экскретируется преимущественно почками, на 80% — в активном состоянии. Т_1/2 — 3-4 ч, при почечной недостаточности удлиняется.

Нежелательные реакции

• Неврит зрительного нерва (односторонний или двусторонний) — проявляется сужением полей и остроты зрения, нарушениями цветового восприятия. Cтепень поражения зависит от дозы и длительности приёма. Период восстановления функции может длиться от нескольких недель до нескольких месяцев. Иногда (чаще у пожилых) развиваются необратимые изменения, вплоть до полной слепоты.
  Меры профилактики: офтальмологический контроль каждые 4-6 недель; не применять при заболеваниях зрительного нерва; с особой осторожностью применять у детей, пожилых и при почечной недостаточности. У детей раннего возраста применение нежелательно, так как у них трудно оценить нарушения зрения.
• Периферические нейропатии (редко).
• Реакции гиперчувствительности — дерматит, артралгия, лихорадка.
• Металлический вкус во рту.
• Диспептические расстройства.

Показания

• Туберкулёз (легочный и внелегочный) — в сочетании с другими противотуберкулёзными препаратами, чаще с изониазидом и рифампицином.
• Атипичные микобактериозы, вызванные M.kansasii, M.xenopi, M.avium, в том числе у больных с ВИЧ-инфекцией — в сочетании с другими препаратами.

Дозировка

Взрослые

Внутрь — по 15-20 мг/кг/сут в один прием ежедневно или по 30-40 мг/кг/сут 3 раза в неделю.

Внутрь — 15-25 мг/кг/сут (не более 2,5 г) в один прием.

Формы выпуска

Таблетки по 0,1г, 0,2 г, 0,4 г, 0,6 г, 0,8 г и 1,0 г.

Входит в состав ряда комбинированных препаратов (табл. 10).

К противотуберкулёзным препаратам I ряда относятся также рифампицин и стрептомицин.

КОМБИНИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

На основе противотуберкулёзных средств I ряда — изониазида, рифампицина, пиразинамида, этмбутола — создан ряд комбинированных таблетированных препаратов, таких как рифинаг, рифатер, рифакомб, майрин, майрин П, фтизоэтам, фтизопирам (табл. 10). Главная цель разработки и применения этих препаратов — сокращение суточного числа таблеток, принимаемых пациентом, и обеспечение на этой основе более высокой комплаентности.

Дозы компонентов, включенных в комбинированные препараты, соответствуют их суточным дозам, рекомендованным ВОЗ.

Таблица 10. Комбинированные противотуберкулёзные препараты

Препараты I ряда	Препараты II ряда

Число компонентов	Торговое название	Компоненты
2-компонентные	Рифинаг	рифампицин 0,15 г + изониазид 0,1 г
		рифампицин 0,3 г + изониазид 0,15 г
	Фтизоэтам	изониазид 0,15 г + этамбутол 0,4
	Фтизопирам	изониазид 0,15 г + пиразинамид 0,5 г
3-компонентные	Рифакомб	рифампицин 0,15 г + изониазид 0,1 г + пиридоксин 0,1 г
	Рифатер	рифампицин 0,15 г + изониазид 0,05 + пиразинамид 0,3 г
	Майрин	рифампицин 0,15 г + изониазид 0,075 г + этамбутол 0,3 г
4-компонентные	Майрин П	рифампицин 0,12 г + изониазид 0,06 г + этамбутол 0,225 г + пиразинамид 0,3 г

Адрес этой страницы: http://www.antibiotic.ru/books/mach/mac0201.shtml

Дата последнего изменения: 24.05.2004 18:56

Источник

Противотуберкулезные химиопрепараты

Активностью в отношении M.tuberculosis обладает значительное число препаратов, отличающихся по происхождению, химической структуре и механизму действия. В основу современных классификаций положена клиническая эффективность и переносимость противотуберкулезных препаратов.

В классификацию ПТП Международного союза борьбы с туберкулезом и болезнями легких (МСТБЛ) не включены капреомицин, амикацин, рифабутин и фторхинолоны, входящие в стандарты химиотерапии многих стран.

Классификация противотуберкулезных препаратов Международного союза борьбы с туберкулезом

I группа (препараты высокой эффективности):

II группа (препараты средней эффективности):

III группа (препараты низкой эффективности):

Наиболее высокой активностью в отношении микобактерий туберкулеза обладают изониазид и рифампицин, поэтому стратегия современной химиотерапии пациентов с впервые выявленным туберкулезом строится на использовании сочетания именно этих препаратов. Комбинирование изониазида и рифампицина с другими ПТП I ряда (пиразинамид, стрептомицин и этамбутол) позволяет достичь излечения большинства пациентов. Наряду с комбинацией монокомпонентных средств применяются комбинированные ПТП, представляющие собой различные сочетания препаратов I ряда.

Препараты II ряда, или резервные, используются для лечения полирезистентного туберкулеза. Выбор препаратов и длительность их применения зависят от формы туберкулеза, клинического течения, характера предыдущего лечения, чувствительности M.tuberculosis и переносимости ПТП пациентами.

Свойства аминогликозидов и фторхинолонов, относящихся к ПТП, описаны выше (см. соотв. главы) и в этом разделе рассматриваться не будут.

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ I РЯДА

Препараты гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК)

Препараты ГИНК применяются в клинической практике с 1952 г. Известны следующие производные ГИНК: изониазид, фтивазид, метазид, опиниазид.

Изониазид

Механизм действия

Механизм действия связан с угнетением синтеза миколевой кислоты в клеточной стенке M.tuberculosis. Изониазид оказывает бактерицидное действие на микобактерии в стадии размножения и бактериостатическое — в стадии покоя. При монотерапии изониазидом к нему быстро (в 70% случаев) развивается устойчивость.

Спектр активности

Изониазид — самый эффективный из препаратов ГИНК при любой форме и локализации активного туберкулеза как у взрослых, так и у детей. Активность препарата в отношении атипичных микобактерий — ниже.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ, пиковые концентрации в крови достигаются через 1-3 ч после приема внутрь.

Проходит через тканевые барьеры, проникая в клетки и все физиологические жидкости организма, в том числе в плевральную, СМЖ, асцитическую.

Метаболизируется в печени, причем скорость инактивации генетически детерминирована системой цитохрома Р-450. Среди людей различаются «быстрые инактиваторы», у которых период полувыведения препарата около 1 ч, и «медленные инактиваторы», с периодом полувыведения около 3 ч. Выводится преимущественно почками.

Нежелательные реакции

Печень: гепатотоксичность, вплоть до изониазид-ассоциированного гепатита. Факторы риска: «медленные инактиваторы», прием алкоголя во время лечения, сочетание с рифампицином. Меры профилактики: контроль активности трансаминаз (2 раза в течение первого месяца, а затем ежемесячно).

Нервная система: периферические полинейропатии, неврит или атрофия зрительного нерва, мышечные подергивания и генерализованные судороги, нарушения чувствительности, энцефалопатия, интоксикационный психоз. Меры профилактики: обязательный прием пиридоксина в суточной дозе 60-100 мг.

Эндокринная система: гинекомастия дисменорея у женщин, «кушингоид», гипергликемия.

Аллергические реакции: сыпь, лихорадка.

ЖКТ: дискомфорт в животе.

Сердечно-сосудистая система: артериальная гипертензия, усиление ишемии миокарда у людей пожилого возраста.

Местные реакции: флебит при в/в введении.

Другие: острая передозировка — тошнота, рвота, нарушение зрения и слуха, невнятная речь, угнетение дыхания, ступор, кома, судороги. Меры помощи: промывание желудка, ИВЛ, в/в барбитураты короткого действия, пиридоксин, осмотические диуретики, бикарбонат натрия при развитии метаболического ацидоза.

Показания

Профилактика и лечение активного туберкулеза любой локализации (основной препарат) — только в сочетании с другими ПТП.

Противопоказания

Индивидуальная непереносимость препарата.

Склонность к судорожным припадкам.

Полиомиелит в анамнезе.

Токсический гепатит в анамнезе вследствие приема препаратов ГИНК.

Острая печеночная и почечная недостаточность.

Предупреждения

Беременность. Изониазид проходит через плаценту. Возможно возникновение миеломенингоцеле и гипоспадии, геморрагий (вследствие гиповитаминоза К), задержка психо-моторного развития плода. Применять с осторожностью.

Кормление грудью. Изониазид проникает в грудное молоко, достигая концентраций, сопоставимых с таковыми в плазме крови. Возможно развитие гепатита и периферических невритов у ребенка. Применять с осторожностью.

Педиатрия. У новорожденных вследствие незрелости ферментов печени возможно увеличение периода полувыведения изониазида.

Нарушение функции почек. Риск токсичности повышается при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 10 мл/мин).

Нарушение функции печени. Возрастает риск гепатотоксичности.

Лекарственные взаимодействия

При одновременном применении изониазида и стрептомицина замедляется их выведение с мочой. Следует соблюдать максимально возможные интервалы между введениями препаратов.

При сочетании с рифампицином увеличивается риск гепатотоксичности.

Информация для пациентов

Проконсультироваться с врачом при появлении кожного зуда, тошноты, рвоты, повышении температуры тела.

В случае появления у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, сыпи, повышенной возбудимости, судорог необходимо обратиться к врачу.

Употребление алкогольных напитков во время лечения изониазидом увеличивает риск возникновения гепатита.

Все другие препараты ГИНК по основным параметрам сходны с изониазидом, но обладают меньшей клинической эффективностью и изучены гораздо меньше, чем изониазид, поэтому используются крайне редко.

Рифамицины

К рифамицинам относятся рифампицин и рифабутин, обладающие широким спектром антибактериальной активности. Рифампицин относится к ПТП I ряда, рифабутин, внедренный в клиническую практику сравнительно недавно, входит в группу ПТП II ряда.

Рифампицин

Полусинтетическое производное природного рифамицина SV. Применяется с начала 70-х годов. Обладает широким спектром активности и хорошими фармакокинетическими свойствами. Однако быстрое развитие устойчивости ограничивает показания к применению рифампицина. Преимущественно он должен использоваться при туберкулезе, атипичном микобактериозе и, в редких случаях, при тяжелых формах некоторых других инфекций, при которых неэффективно лечение альтернативными АМП.

Механизм действия

Обладает бактерицидным эффектом, является специфическим ингибитором синтеза РНК.

Спектр активности

Рифампицин — антибиотик широкого спектра действия с наиболее выраженной активностью в отношении микобактерий туберкулеза, атипичных микобактерий различных видов (за исключением M.fortuitum), грамположительных кокков.

Действует на грамположительные микроорганизмы.

Грамотрицательные кокки — N.meningitidis и N.gonorrhoeae (в том числе β-лактамазообразующие) — чувствительны, однако быстро приобретают устойчивость в процессе лечения.

Рифампицин активен в отношении H.influenzae (в том числе устойчивых к ампициллину и хлорамфениколу), H.ducreyi, B.pertussis, B.anthracis, L.monocytogenes, F.tularensis, легионелл, риккетсий.

Представители семейства Enterobacteriaceae и неферментирующие грамотрицательные бактерии (Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., Stenothrophomonas spp. и т.д.) нечувствительны. Рифампицин активен в отношении грамположительных анаэробов (включая C.difficile).

Фармакокинетика

Хорошо всасывается при приеме внутрь. Пища понижает биодоступность. Пик концентрации в плазме крови отмечается через 2 ч. Фармакокинетические показатели более стабильны при однократном приеме суточной дозы и длительности лечения более 10-14 дней.

Создает эффективные концентрации в мокроте, слюне, назальном секрете, легких, плевральном и перитонеальном экссудатах, почках, печени. Хорошо проникает внутрь клеток. При туберкулезном менингите обнаруживается в СМЖ в эффективных концентрациях. Проходит через плаценту и проникает в грудное молоко.

Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита. Выводится из организма с желчью и с мочой, причем с увеличением дозы доля почечной экскреции возрастает. Период полувыведения — 1-4 ч.

Нежелательные реакции

ЖКТ: понижение аппетита, тошнота, рвота, диарея (как правило, временные).

Печень: повышение активности трансаминаз и уровня билирубина в крови; редко — лекарственный гепатит. Факторы риска: алкоголизм, заболевания печени, сочетание с другими гепатотоксичными препаратами.

Аллергические реакции: сыпь, эозинофилия, отек Квинке; кожный синдром (в начале лечения), проявляющийся покраснением, зудом кожи лица и головы, слезотечением.

Гриппоподобный синдром: головная боль, лихорадка, боль в костях (чаще развиваются при нерегулярном приеме).

Гематологические реакции: тромбоцитопеническая пурпура (иногда с кровотечением при интермиттирующей терапии); нейтропения (чаще у пациентов, получающих рифампицин в комбинации с пиразинамидом и изониазидом).

Почки: обратимая почечная недостаточность.

Показания

Лечение туберкулеза (основной препарат, применять только в сочетании с другими ПТП в связи с быстрым развитием устойчивости).

Профилактика и лечение атипичных микобактериозов у ВИЧ-инфицированных пациентов (в сочетании с азитромицином, ципрофлоксацином и др.).

Лепра (в сочетании с клофазимином, дапсоном, этионамидом и др.).

Тяжелые формы стафилококковой инфекции, вызванные MRSA (в сочетании с фузидиевой кислотой, ванкомицином и др.).

Легионеллез (в сочетании с макролидами).

Профилактика менингита у носителей менингококка, а также профилактика инфекций, вызванных H.influenzae типа B.

Несмотря на широкие терапевтические возможности рифампицина, в каждом случае следует оценивать потенциальную пользу его назначения конкретному пациенту и риск распространения устойчивости и потери значения рифампицина в качестве основного ПТП, которому в настоящее время нет альтернативы.

Противопоказания

Индивидуальная непереносимость препарата.

Тяжелые заболевания печени.

Предупреждения

Аллергия. Перекрестная с рифабутином.

Беременность. С осторожностью применять при беременности в связи с установленными на животных тератогенными свойствами препарата.

Кормление грудью. Проникает в грудное молоко в небольших количествах. Применять с большой осторожностью, только при отсутствии более безопасных альтернатив.

Педиатрия. У новорожденных и недоношенных детей используется только по жизненным показаниям в связи с возрастной незрелостью ферментных систем печени.

Гериатрия. У людей пожилого возраста должен применяться с осторожностью в связи с возможными возрастными изменениями функции печени.

Нарушения функции печени. С осторожностью применять при указаниях на заболевания печени в анамнезе. Рифампицин противопоказан при тяжелых нарушениях функции печени в связи с возрастанием риска гепатотоксичности.

Алкоголизм. Возрастает риск гепатотоксичности.

Лекарственные взаимодействия

Рифампицин является индуктором микросомальных ферментов системы цитохрома P-450; ускоряет метаболизм многих ЛС.

Не рекомендуется одновременный прием рифампицина с непрямыми антикоагулянтами в связи с ослаблением их эффекта.

При сочетанном применении рифампицина с пероральными контрацептивами уменьшается надежность последних.

Рифампицин ослабляет эффект глюкокортикоидов.

Рифампицин понижает концентрацию в плазме крови и укорачивает действие пероральных противодиабетических средств, дигитоксина, хинидина, циклоспорина, хлорамфеникола, доксициклина, кетоконазола, итраконазола, в меньшей степени — флуконазола.

Пиразинамид понижает концентрацию рифампицина в плазме крови в результате воздействия на печеночный или почечный клиренс последнего.

Информация для пациентов

Внутрь рифампицин следует принимать за 1 ч до еды (или через 2 ч после еды). При приеме препарата внутрь необходимо строго следовать рекомендациям врача.

Проконсультироваться с врачом при появлении сыпи, зуда, желудочно-кишечных расстройств, боли в области печени, желтухи и др.

Во время лечения рифампицином возможно окрашивание в красно-оранжевый цвет мочи, слез, слюны, мокроты, контактных линз.

Рифабутин

Производное природного рифамицина S. По многим свойствам сходен с рифампицином.

Отличия:

может действовать на некоторые штаммы (25-40%) M.tuberculosis, устойчивые к рифампицину;

более активен в отношении атипичных микобактерий (комплекс M.avium-intracellulare, M.fortuitum);

биодоступность при приеме внутрь не зависит от приема пищи;

более длительный период полувыведения — 16-45 ч;

может вызывать увеит (особенно при сочетании с кларитромицином);

являясь более слабым, чем рифампицин, индуктором цитохрома Р-450, при одновременном применении ускоряет метаболизм и понижает концентрацию в крови: зидовудина, циклоспорина, пероральных контрацептивов, пероральных противодиабетических средств. Взаимодействие рифабутина с этамбутолом, пиразинамидом и теофиллином маловероятно;

флуконазол и кларитромицин, ингибируя метаболизм рифабутина, повышают его концентрацию в крови;

не применяется у детей до 14 лет, при беременности и кормлении грудью.

Показания

Туберкулез различной локализации, вызванный рифампицинорезистентными, но чувствительными к рифабутину, штаммами M.tuberculosis (в сочетании с другими ПТП).

Лечение инфекций, вызванных комплексом M.avium-intracellulare и другими атипичными микобактериями.

Профилактика атипичных микобактериозов у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Противопоказания

Индивидуальная непереносимость препарата.

Тяжелые заболевания печени.

Возраст до 14 лет.

Предупреждения

Аллергия. Перекрестная с рифампицином.

Беременность. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать беременным женщинам.

Кормление грудью. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать женщинам, кормящим грудью.

Педиатрия. Не рекомендуется назначать рифабутин детям до 14 лет, так как его безопасность в соответствующих возрастных группах не установлена.

Гериатрия. Следует учитывать возможные возрастные изменения функции печени и связанный с этим риск кумуляции и повышенной гепатотоксичности рифабутина.

Информация для пациентов

Рифабутин можно принимать натощак, во время или после еды. Необходимо строго соблюдать режим лечения.

Во время лечения возможно окрашивание в красновато-оранжевый цвет мочи, кожи, слез, слюны, пота, контактных линз.

При возникновении увеита прием рифабутина следует временно прекратить.

Проконсультироваться с врачом при появлении симптомов, свидетельствующих об ухудшении состояния.

Пиразинамид

Пиразинамид — синтетический ПТП.

Механизм действия

Оказывает слабое бактерицидное действие на M.tuberculosis, но выраженное «стерилизующее» действие, особенно внутри макрофагов и в очагах свежего воспаления. Действует на медленно размножающиеся микобактерии, в том числе располагающиеся вне- и внутриклеточно. На персистирующие формы наибольший эффект оказывает в кислой среде. Точный механизм действия не установлен.

Спектр активности

Активен в отношении M.tuberculosis. Первичная устойчивость микобактерий туберкулеза к пиразинамиду нетипична, но при монотерапии она развивается очень быстро.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ. Максимальный уровень в плазме крови достигается через 2-3 ч.

Быстро проникает во все ткани и биологические жидкости организма.

Метаболизируется преимущественно в печени. Большая часть продуктов метаболизма (70 %) выводится с мочой. Период полувыведения — 9-12 ч, при почечной недостаточности увеличивается. Удаляется при гемодиализе.

Нежелательные реакции

ЖКТ: наиболее часто — тошнота и рвота.

Нарушения обмена веществ: гиперурикемия, проявляющаяся артралгией и миалгией (в отличие от подагры поражаются как крупные, так и мелкие суставы); порфирия.

Печень: повышение активности трансаминаз, дозозависимая гепатотоксичность.

Гематологические реакции: тромбоцитопения, сидеробластная анемия с эритроидной гиперплазией.

Другие: лекарственная лихорадка, дизурия.

Показания

Пиразинамид является одним из ПТП I ряда, применяемых для комбинированной терапии туберкулеза.

Противопоказания

Индивидуальная непереносимость препарата.

Тяжелые заболевания почек и печени.

Тяжелые нарушения функции ЖКТ.

Предупреждения

Беременность. Использовать с осторожностью.

Кормление грудью. В небольших количествах проникает в грудное молоко. Использовать с осторожностью.

Нарушения функции почек и печени. При тяжелых заболеваниях почек и печени пиразинамид противопоказан.

Лекарственные взаимодействия

При сочетании пиразинамида с изониазидом и рифампицином противотуберкулезное действие усиливается.

Пиразинамид усиливает бактерицидное действие фторхинолонов (офлоксацин, ломефлоксацин), применяемых при туберкулезе.

Информация для пациентов

Соблюдать режим лечения.

Сообщать врачу обо всех новых симптомах.

Этамбутол

Этамбутол — синтетический ПТП.

Механизм действия

Активность этамбутола связана с ингибированием ферментов, участвующих в синтезе клеточной стенки микобактерий. Препарат оказывает бактериостатическое действие. Активен только в отношении размножающихся микобактерий, эффект развивается через 1-2 дня.

Спектр активности

Этамбутол активен в отношении M.tuberculosis, а также ряда атипичных микобактерий (M.kansasii, M.avium, M.xenopi). Перекрестной устойчивости с другими ПТП не наблюдается.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ, максимальные концентрации в плазме крови создаются через 2-4 дня.

Проникает в большинство тканей и биологических жидкостей организма, включая СМЖ. Внутриклеточная концентрация в 2 раза превышает внеклеточную. Долго циркулирует в крови за счет депонирования в эритроцитах. Выводится в основном почками как в неизмененном виде (около 50%), так и в виде метаболитов (8-15%). Часть этамбутола выводится ЖКТ в неизмененном виде. Период полувыведения — 3-4 ч, может увеличиваться при почечной недостаточности.

Нежелательные реакции

Нервная система: головокружение, ретробульбарный неврит, периферические полинейропатии, парестезии, депрессия.

ЖКТ: тошнота, рвота.

Аллергические реакции: сыпь и др.

Другие: усиление кашля с увеличением количества мокроты.

Показания

Этамбутол — компонент нескольких схем химиотерапии туберкулеза, рекомендуемых в настоящее время. Препарат особенно показан при предполагаемой первичной резистентности к другим ПТП.

Противопоказания

Индивидуальная непереносимость препарата.

Неврит зрительного нерва любой этиологии.

Воспалительные заболевания глаз.

Возраст до 2 лет.

Предупреждения

Беременность. Использовать с осторожностью.

Педиатрия. Не назначать этамбутол детям до 2-3 лет вследствие невозможности адекватного контроля зрения.

Гериатрия. В связи с возрастными изменениями функции почек может потребоваться уменьшение дозы.

Нарушение функции почек. При почечной недостаточности требуется коррекция дозы.

Лекарственные взаимодействия

При одновременном сочетании с препаратами ГИНК этамбутол замедляет развитие устойчивости микобактерий туберкулеза к ним.

Не рекомендуется одновременное применение этамбутола с этионамидом ввиду их фармакологического антагонизма.

Информация для пациентов

В период лечения необходимо контролировать остроту зрения. При нарушениях зрения немедленно сообщить врачу.

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ II РЯДА

Циклосерин

Один из первых природных АМП. Применяется с 50-х годов. В настоящее время его получают синтетическим путем.

Механизм действия

Является конкурентным антагонистом D-аланина. Ингибирует ферменты, ответственные за синтез этой аминокислоты в бактериальной клетке. В зависимости от концентрации может проявлять как бактериостатический, так и бактерицидный эффект.

Спектр активности

Циклосерин активен в отношении ряда грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, спирохет, риккетсий. Однако практическое значение имеет лишь чувствительность к циклосерину M.tuberculosis и некоторых атипичных микобактерий.

Устойчивость M.tuberculosis к циклосерину развивается относительно редко, даже при длительном лечении; после 6 мес терапии обнаруживается до 20-30% устойчивых штаммов. Перекрестной устойчивости с другими ПТП не выявлено.

Фармакокинетика

Практически полностью всасывается при приеме внутрь, создавая достаточно высокие дозозависимые концентрации в крови. При повторных приемах возможна кумуляция.

Хорошо проникает в ткани и жидкости организма. Терапевтические уровни отмечаются в мокроте, слизистой оболочке бронхиального дерева, легочной ткани, плевральной и брюшной полостях, лимфатических узлах. Проходит через ГЭБ, плаценту и проникает в грудное молоко.

Частично метаболизируется в печени. Выводится из организма почками путем клубочковой фильтрации, преимущественно в активной форме. Период полувыведения — около 10 ч, при почечной недостаточности увеличивается. Удаляется при гемодиализе.

Нежелательные реакции

ЦНС (нейротоксические реакции составляют до 75% всех нежелательных реакций при лечении циклосерином и могут отмечаться у 30% пациентов): головная боль, головокружение, дезориентация, сонливость, раздражительность; в тяжелых случаях — нарушение зрения, депрессия, психоз, эпилептические судороги. Меры профилактики: применение в суточной дозе не более 1,0 г, контроль концентрации препарата в крови (не более 25-30 мг/л), применение пиридоксина. Меры помощи: назначение седативных и противосудорожных препаратов.

ЖКТ: тошнота, потеря аппетита, диарея, запор.

Реакция бактериолиза: гипертермия, увеличение количества мокроты, повышение СОЭ, лейкоцитоз.

Аллергические реакции: редко — сыпь и др.

Показания

Туберкулез (легочный и внелегочный) — на всех стадиях и при всех формах заболевания.

Хронические формы туберкулеза, вызываемые микобактериями, устойчивыми к другим ПТП.

Атипичные микобактериозы, вызываемые комплексом M.avium-intracellulare, M.xenopi и др.

Перекрестной устойчивости к циклосерину и др. ПТП у множественнорезистентных микобактерий не наблюдается.

При использовании циклосерина в составе комбинированной терапии для лечения устойчивых форм туберкулеза резистентность к нему развивается очень медленно.

Противопоказания

Индивидуальная непереносимость препарата.

Предупреждения

Беременность. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать беременным женщинам.

Кормление грудью. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать женщинам, кормящим грудью.

Педиатрия. В связи с высокой токсичностью необходимо соблюдать осторожность при использовании у детей.

Гериатрия. В связи с возможными возрастными изменениями функции почек у людей пожилого возраста увеличивается риск кумуляции и токсичности циклосерина. Может потребоваться коррекция дозы.

Нарушения функции почек. Циклосерин экскретируется почками преимущественно в неизмененном виде. При почечной недостаточности в связи с кумуляцией препарата возрастает риск нейротоксичности, поэтому при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин циклосерин противопоказан.

Лекарственные взаимодействия

При сочетании циклосерина с изониазидом и/или этионамидом возрастает риск нейротоксичности.

Риск тяжелых нейротоксических реакций повышается при одновременном приеме других ЛС с нейротоксическим действием, алкоголя и кофеина.

Информация для пациентов

Препарат можно принимать натощак или во время еды (особенно при появлении дискомфорта в животе).

Строго соблюдать режим и схемы лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность лечения.

После приема первой таблетки наблюдать за ее переносимостью (головная боль, сонливость, головокружение, реакции со стороны ЖКТ и др.). Вторую и третью таблетки в последующие два дня можно принимать лишь при отсутствии каких-либо нежелательных реакций. Увеличивать дозу до полной суточной можно только при тщательном наблюдении врача.

Во время лечения не следует употреблять алкогольные напитки.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение 2-3 нед или появляются новые симптомы.

Этионамид и протионамид

Этионамид и протионамид — близкие по структуре синтетические препараты, являются производными изоникотиновой кислоты. Протионамид несколько лучше переносится.

Механизм действия

Оказывают бактериостатическое действие, механизм которого не выяснен. Достаточно активны, особенно в кислой среде, в отношении быстро и медленно размножающихся микобактерий туберкулеза, расположенных вне- и внутриклеточно. Усиливают фагоцитоз в очаге специфического воспаления, тормозят развитие устойчивости к другим ПТП и обладают синергизмом по отношению к ним.

Спектр активности

Действуют на M.tuberculosis, в более высоких концентрациях — на M.leprae и некоторые атипичные микобактерии. У микобактерий отмечается перекрестная устойчивость к обоим препаратам.

Фармакокинетика

Хорошо всасываются при приеме внутрь и распределяются во все ткани и жидкости организма, включая СМЖ. Препараты называют «проникающими» за их способность поступать в полости и инкапсулированные образования. Метаболизируются в печени, выводятся из организма почками. Период полувыведения — 2-3 ч.

Нежелательные реакции

ЖКТ: анорексия, тошнота, неприятный вкус во рту, отрыжка с тухлым запахом, саливация, рвота.

ЦНС: сонливость, галлюцинации, депрессия.

Печень: гепатотоксические реакции вплоть до развития гепатита.

Показания

Лечение туберкулеза (только при неэффективности других ПТП).

Противопоказания

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

Цирроз печени и другие заболевания печени в фазе обострения.

Индивидуальная непереносимость препарата.

Возраст до 14 лет.

Предупреждения

Беременность. Проходят через плаценту. При беременности противопоказаны.

Кормление грудью. Данных о проникновении в грудное молоко нет. Применять с осторожностью.

Педиатрия. Не рекомендуется назначать детям до 14 лет.

Нарушения функции печени. При патологии печени возрастает риск гепатотоксичности.

Лекарственные взаимодействия

При назначении в сочетании с изониазидом и рифампицином увеличивается вероятность токсических поражений печени, а в сочетании с циклосерином — учащение судорог.

Информация для пациентов

Этионамид лучше переносится, если его принимать с апельсиновым соком или молоком, желательно перед сном.

В период лечения нельзя употреблять алкогольные напитки.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение 2-3 нед или появляются новые симптомы.

Парааминосалициловая кислота (ПАСК)

Применяется в клинике с 40-х годов в виде натриевой или кальциевой соли.

Механизм действия

В основе туберкулостатического действия ПАСК лежит антагонизм с ПАБК, являющейся фактором роста M.tuberculosis. ПАСК действует на микобактерии, находящиеся в состоянии активного размножения, и практически не действует на микобактерии в стадии покоя. Слабо влияет на возбудителя, располагающегося внутриклеточно.

Спектр активности

ПАСК активна только в отношении M.tuberculosis. Не действует на другие микобактерии.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается при приеме внутрь, но раздражает слизистую оболочку ЖКТ. Метаболизируется в печени и частично в желудке. Экскретируется с мочой. Период полувыведения — 30 мин.

Нежелательные реакции

ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, боль в животе.

Аллергические реакции: сыпь и др.

Печень: повышение активности трансаминаз, нарушение синтеза протромбина.

Другие: гипокалиемия, агранулоцитоз, гипотиреоз, кристаллурия.

Показания

ПАСК используют в случае непереносимости других ПТП или множественной устойчивости микобактерий.

Противопоказания

Тяжелые заболевания почек и печени.

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

Неконтролируемая сердечная недостаточность.

Индивидуальная непереносимость препарата.

Предупреждения

Беременность. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать беременным женщинам.

Кормление грудью. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать женщинам, кормящим грудью.

Нарушение функции печени и почек. Избегать назначения ПАСК пациентам с тяжелыми заболеваниями печени и почек.

Лекарственные взаимодействия

ПАСК повышает концентрацию изониазида в крови вследствие конкуренции за общие пути метаболизма.

Нарушает всасывание рифампицина, эритромицина, линкомицина.

Нарушает усвоение витамина B₁₂, вследствие чего возможно развитие анемии при тяжелом туберкулезе.

Информация для пациентов

Таблетки следует принимать с молоком, щелочной минеральной водой или 0,5% раствором питьевой соды.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение 2-3 нед или появляются новые симптомы.

Тиоацетазон

Тиоацетазон был разработан в конце 40-х годов. В настоящее время в связи с высокой токсичностью применяется ограниченно.

Механизм действия

Оказывает бактериостатическое действие, связанное со способностью образовывать комплексные соли с медью. В малых дозах усиливает фагоцитоз.

Спектр активности

Активен в отношении микобактерий туберкулеза и лепры. В некоторых регионах мира штаммы микобактерий обладают природной устойчивостью. Возможна перекрестная устойчивость с этионамидом и протионамидом.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ. Примерно 1 /₃ выводится с мочой в неизмененном виде, а остальная часть метаболизируется. Период полувыведения — 13 ч.

Нежелательные реакции

Печень: гепатотоксические реакции, вплоть до гепатита.

Гематологические реакции: тромбоцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея.

Аллергические реакции: сыпь, эксфолиативные дерматиты и др.

Показания

Применяется в качестве резервного ПТП в странах с низким уровнем финансирования здравоохранения, поскольку является самым дешевым среди всех туберкулостатиков.

Противопоказания

Тяжелые заболевания ЖКТ.

Тяжелые заболевания печени или почек.

Предупреждения

Беременность. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать беременным женщинам.

Кормление грудью. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать женщинам, кормящим грудью.

Информация для пациентов

Соблюдать предписанный режим.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение 2-3 нед или появляются новые симптомы.

Капреомицин

Природный АМП полипептидной структуры.

Механизм действия

Капреомицин оказывает бактериостатическое действие.

Спектр активности

Активен только в отношении M.tuberculosis. Микобактерии, устойчивые к капреомицину, как правило, устойчивы к канамицину, в некоторых случаях и к амикацину. Не отмечается перекрестной устойчивости со стрептомицином.

Фармакокинетика

Плохо всасывается в ЖКТ. При в/м введении пиковые концентрации в сыворотке крови достигаются через 1-2 ч. Не проходит через ГЭБ. Проникает через плаценту. Не метаболизируется, выводится почками в активном состоянии. Период полувыведения — 4-6 ч.

Нежелательные реакции

Почки: почечная недостаточность.

Ототоксичность: звон в ушах, ослабление слуха.

ЦНС: головокружение, нервно-мышечная блокада.

Аллергические реакции: крапивница, макулопапулезная сыпь, лихорадка, эозинофилия.

Местные реакции: боль в месте инъекции, инфильтраты, стерильные абсцессы.

Показания

Применяется как резервный ПТП при развитии устойчивости к препаратам I ряда или их плохой переносимости.

Противопоказания

Индивидуальная непереносимость препарата.

Предупреждения

Беременность. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать беременным женщинам.

Кормление грудью. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать женщинам, кормящим грудью.

Педиатрия. Безопасность у детей не установлена.

Гериатрия. В связи с возможными возрастными изменениями функции почек может потребоваться коррекция дозы.

Нарушение функции почек. При почечной недостаточности возрастает риск нефротоксичности. Необходима коррекция дозы.

Заболевания ЦНС. У пациентов с миастенией и паркинсонизмом возрастает риск развития нервно-мышечной блокады.

Лекарственные взаимодействия

Нефротоксичность капреомицина увеличивается при сочетании с аминогликозидами и полимиксинами.

Ототоксичность капреомицина возрастает при сочетании с аминогликозидами, полимиксинами, фуросемидом, этакриновой кислотой.

Информация для пациентов

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение 2-3 нед или появляются новые симптомы.

Комбинированные противотуберкулезные препараты

В настоящее время используется ряд комбинированных ПТП. Создание части из них обусловлено рекомендованными ВОЗ протоколами краткосрочной химиотерапии туберкулеза, включающей две фазы лечения: начальную и фазу продолжения. Комбинированные ПТП представляют различные сочетания препаратов I ряда: рифампицина, изониазида, пиразинамида, этамбутола. Использование комбинированных ПТП наиболее оправданно в период амбулаторного лечения и у пациентов, которые высказывают опасение или недоверие к приему большого числа таблеток.

При приеме комбинированных ПТП следует помнить об особенностях нежелательного действия каждого из компонентов и возможности суммирования нежелательных реакций.

Комбинированные ПТП следует с осторожностью назначать пациентам с заболеваниями печени, подагрой, сахарным диабетом, людям пожилого возраста. В процессе лечения необходим контроль за функцией печени, уровнем мочевой кислоты в плазме крови, зрением.

Источник