Противоэпилептические препараты
Прежде, чем принимать решение о лечении больного эпилепсией, необходимо:
Выявить причины эпи-приступов; исключить провоцирующие факторы; установить тип припадков и определить тип эпилепсии.
Для лечения используют 2 способа: консервативный и хирургический. Консервативный разделяют на: патогенетическую и симптоматическую.
Симптоматическая терапия: назначение противосудорожных препаратов, эпизодическое назначение психотропных средств, которые купируют те или иные приходящие нарушения. Лечение противоэпилептическими препаратами можно считать и патогенетическим.
Рекомендуемое назначение АЭП:
Препараты, назначаемые с эффективной дозы: вальпроевая к-та, фенитоин, оксикарбазепин, габапентин, левитирацетам.
Препараты, нуждающиеся в титровании до эффективной дозы: карбамазепин, ламотриджин, топирамид, тиаграбин, зонисамид.
Выбор ПЭП в зависимости от типа приступа:
Препараты первого выбора:
Барбитураты (фенобарбитал, фалилепсин)
Иминостильбены (карбамазепин=финлепсин, тегретол)
Вальпроаты: Na: ацедипрол (депакин). Са: конфульсофин. Mg: дипромал.
Новые противоэпилептические с-ва различных химических групп: вигабатрин, ламотриджин, фелбамат, габапентин, стирипентол.
В консервативном лечении больных эпилепсией выделяют три этапа:
1. выбор наиболее эффективного и хорошо переносимого способа лечения и его использование с целью ликвидации пароксизмов при сохранении хорошего соматического и психического состояния.
2. становление терапевтической ремиссии, ей закрепление и предупреждение обострений.
3. проверка стойкости ремиссии со снижением дозы медикаментов до минимума или полной отменой приема ПЭП.
Общие принципы терапии антипароксизмальными препаратами:
1. Длительность; 2. Непрерывность приема; 3. Постепенное наращивание дозировок; 4. Индивидуализация лечения; 5. Комплексный характер терапии.
При лечении ПЭП:
Лечение начинают с небольшой дозы ПЭП из группы препаратов выбора. Дозу увеличивают при сохранении припадков и отсутствии побочных эффектов.
При сохранении припадков диагноз и этиологию эпилепсии уточняют.
После этого можно использовать альтернативный препарат, дозу которого доводят до оптимальной, а первый препарат отменяют.
Доза второго препарата, принимаемого изолированно, доводится до оптимального уровня, так же, как и доза первого.
При продолжении припадков, используют комбинацию 2-х препаратов выбора.
При неэффективности 2-х препаратов выбора продолжают прием того препарата, который был более эффективен при меньших побочных эффектах, и назначают альтернативный ПЭП.
При неэффективности альтернативного препарата рекомендуют отменить начальный препарат.
Если и после этого припадки продолжаются, можно использовать другие ПЭП.
Если все выше не действенно, рекомендовано хирургическое лечение в специализированном центре.
Стратегия замены ПЭП в случае их неэффективности:
На фоне приема 1-2 противосудорожных препаратов провести: дезинтоксикационную терапию (гемосорбция, плазмофорез); десенсибилизирующую терапию с включение глюкокортикоидов (дексаметазон); решить вопрос о целесообразности назначения другого противоэпилептического препарата; замена препарата производится постепенно: одну таблетку отменяют-другую назначают.
Реабилитация больных эпилепсией.
Реабилитационные меры разнообразны и направлены на восстановление социального и трудового статуса больного. Правильный выбор профессии и рода занятий с учетом индивидуальных особенностей и интересов или учебного заведения при стремлении и возможности продолжать образование, создание благоприятного психологического климата в семье и коллективе, занятия доступными для больного видами спорта способствуют решению индивидуальных реабилитационных задач.
Источник
Новейшие — третьего поколения — противоэпилептические препараты
Резюме. Представлены сведения о 20 новейших противоэпилептических препаратах, а также информация о текущих клинических испытаниях с их применением
Основным компонентом в комплексном лечении эпилепсии является фармакотерапия — применение антиконвульсантов, или противоэпилептических (син.: антиэпилептических) препаратов (ПЭП). Напомним ряд ключевых положений фармакологического лечения при эпилепсии (Юрьев К.Л., 2004).
Цель фармакотерапии при эпилепсии — полное устранение эпилептических припадков при отсутствии побочных эффектов ПЭП. Этой цели удается достичь у 60% пациентов с эпилепсией, нуждающихся в лечении ПЭП. К сожалению, у многих пациентов наблюдается непереносимость побочных эффектов лекарственной терапии или резистентность к проводимому медикаментозному лечению.
Важное значение имеет монотерапия, поскольку при этом снижается вероятность развития побочных эффектов и исключаются проблемы, связанные со взаимодействием лекарств. Кроме того, монотерапия может быть дешевле, поскольку многие ПЭП (в основном традиционные) обладают способностью активации процессов биотрансформации в печени путем индукции энзимов, что приводит к снижению концентрации в плазме крови препаратов сопутствующей терапии и таким образом требует повышения дозы.
Выбор ПЭП зависит от типа припадков (специфического эпилептического синдрома), возраста пациента, сопутствующей терапии, а также переносимости, безопасности, эффективности ПЭП и ряда других важных факторов, в частности — механизма действия и фармакокинетических свойств ПЭП, особенно при политерапии заболевания.
Краткая история становления фармакотерапии при эпилепсии представлена ниже по J.G. Ochoa, W. Riche (2012).
Начало современных подходов к медикаментозной терапии эпилепсии относят к 1850 г., когда для лечения больных стали применять бромиды, основываясь на теории о том, что причиной этого заболевания является чрезмерное половое влечение.
В 1910 г. выявлено, что противоэпилептической активностью обладает фенобарбитал [phenobarbital, PB]*, который с этого времени и на долгие годы стал препаратом выбора в лечении эпилепсии. В дальнейшем были разработаны другие, подобные фенобарбиталу, препараты, включая примидон [primidone, PRIM].
В 1940 г. была установлена противоэпилептическая эффективность фенитоина [phenytoin, PHT], который с этого времени стал основным ПЭП первой линии терапии при парциальных и вторично-генерализованных эпилептических припадках.
В 1968 г. в клиническую практику был внедрен карбамазепин [carbamazepine, CBZ], вначале для лечения невралгии тройничного нерва, а позднее, с 1974 г. — парциальной эпилепсии.
С 1958 г. в качестве препарата первого выбора для лечения абсансов, не сопровождающихся генерализованными тонико-клоническими припадками, применяют этосуксимид [ethosuximide, ESX, ESM].
Вальпроевая кислота [valproic acid, VPA] (принятое в США название — вальпроат натрия [valproate sodium]) одобрена для применения в Европе с 1960 г., в США — с 1978 г., и в настоящее время широко применяется во всем мире. Она стала препаратом выбора при первично-генерализованной эпилепсии, а с 1990-х годов одобрена для лечения парциальной эпилепсии.
Перечисленные выше ПЭП, которые в настоящее время называют традиционными, или ПЭП первого поколения, были «оплотом» в терапии эпилепсии вплоть до 1990-х годов, когда были разработаны новые — второго поколения — ПЭП.
Стимулом к разработке новых ПЭП послужил тот факт, что у >30% пациентов при применении вышеуказанных 6 традиционных ПЭП (и ряда других препаратов, например таких, как клоназепам [clonazepam, CLN], ацетазоламид [acetazolamide, ACZ]) наблюдается резистентность к проводимому лечению или же, в случае достижения адекватного контроля припадков, развиваются серьезные или непереносимые побочные эффекты (McCabe P.H., 2000).
Начиная с 1990-х годов на мировой фармацевтический рынок были выведены 10 новых ПЭП (второе поколение). К этим препаратам относятся: 1) фелбамат [felbamate, FBM]; 2) габапентин [gabapentin, GBP]; 3) ламотригин [lamotrigine, LTG]; 4) топирамат [topiramate, TMP]; 5) тиагабин [tiagabine, TGB]; 6) окскарбазепин [oxcarbazepine, OXC]; 7) леветирацетам [levetiracetam, LVT или LEV]; 8) зонизамид [zonisamide, ZNS]; 9) клобазам [clobazam, CLB]; 10) вигабатрин [vigabatrin, VGB]. Считают, что преимуществами новых ПЭП по сравнению с традиционными являются высокая эффективность в сочетании с меньшей токсичностью, лучшей переносимостью и удобством применения (отсутствие необходимости проведения регулярного мониторинга концентрации препарата в крови) (Ochoa J.G., Riche W., 2012).
Первоначально новые ПЭП были зарегистрированы для применения в качестве дополнительной (add-on, adjunctive) терапии при медикаментозно резистентной (далее по тексту — резистентной) парциальной эпилепсии. В дальнейшем ряд новых ПЭП получил одобрение для применения в монотерапии (Юрьев К.Л., 2004).
К сожалению, внедрение в клиническую практику ПЭП второго поколения не решило окончательно проблему оптимального ведения пациентов с эпилепсией — по-прежнему в ≈30% случаев не удается достичь адекватного контроля припадков (Bialer M., 2006).
Такое положение вещей служит мощным стимулом к дальнейшему поиску новейших ПЭП.
В настоящее время при разработке новейших ПЭП используют 3 различных подхода (Luszczki J.J., 2009).
Первый заключается в химической и/или структурной модификации уже известных ПЭП. При таком подходе можно получить препарат, обладающий более выраженной противоэпилептической активностью и/или менее выраженными побочными эффектами по сравнению с предшественником.
Второй метод сводится к скринингу большого количества различных субстанций в отношении противоэпилептической активности в экспериментальных моделях эпилепсии (in vivo и in vitro). Такая техника позволяет открывать совершенно новые соединения, обладающие противоэпилептической активностью.
И, наконец, третий метод создания новейших ПЭП основывается на достижениях в изучении патофизиологических механизмов эпилептогенеза и нейрональной гипервозбудимости. К примеру, потенциальными кандидатами на роль ПЭП могут быть соединения, которые селективно ингибируют возбудительную нейротрансмиссию, либо активируют тормозные синапсы в головном мозгу.
В ряде случаев одновременно используют два или три метода поиска новейших ПЭП.
На сегодняшний день фармацевтическими компаниями уже разработаны 20 ПЭП следующего — третьего — поколения: бриварацетам [brivaracetam, BRI]; валроцемид [valrocemide, VLR]; ганаксолон [ganaxolone, GNX]; караберсат [carabersat, CRB]; карисбамат [carisbamate, CBM]; лакосамид [lacosamide, LCM] (прежние INN — эрльозамид, erlosamide); лозигамон [losigamone, LSG]; прегабалин [pregabalin, PGB]; ремацемид [remacemide, RMC]; ретигабин [retigabine, RTG]; руфинамид [rufinamide, RUF]; сафинамид [safinamide, SAF]; селетрацетам [seletracetam, SEL]; соретолид [soretolide, SRT]; стирипентол [stiripentol, STP]; талампанел [talampanel, TLP]; флуорофелбамат (fluorofelbamate, FFBM); фосфенитоин [fosphenytoin, FPHT]; эсликарбазепин [eslicarbazepine, ESL]; DP- вальпроевая кислота (DP-valproic acid, DP-VPA). Эти препараты продемонстрировали противоэпилептическую активность в доклинических исследованиях и в настоящее время находятся на фазе клинических испытаний или близки к этому (Luszczki J.J., 2009).
Для того чтобы получить представление о направленности и интенсивности клинических испытаний новейших ПЭП и, следовательно, о перспективах их внедрения в рутинную клиническую практику, мы провели поиск в американском метарегистре клинических испытаний ClinicalTrials.gov (подробнее о метарегистрах клинических испытаний — см. Юрьев К.Л., 2005) и проанализировали информацию об идентифицированных завершенных, прерванных и текущих рандомизированных клинических испытаниях (РКИ) новейших ПЭП по состоянию на апрель 2012 г. Также нами проведен поиск публикаций завершенных РКИ в электронном архиве Национальной медицинской библиотеки США (PubMed.gov). Результаты проведенной работы представлены в таблице (препараты ранжированы по количеству текущих РКИ).
| № п/п | ПЭП | Количество текущих РКИ (ClinicalTrials.gov) | Количество публикаций результатов РКИ (PubMed.gov) | Основные изучаемые/изученные показания/эффекты/свойства |
|---|---|---|---|---|
| 1 | Валроцемид | 0 | 0 | |
| 2 | Караберсат | 0 | 0 | |
| 3 | Соретолид | 0 | 0 | |
| 4 | Флуорофелбамат | 0 | 0 | |
| 5 | DP-вальпроевая кислота | 0 | 0 | |
| 6 | Лозигамон | 0 | 5 | I. Эпилепсия: |
- парциальная;
- резистентная;
- дополнительная терапия;
- взрослые
II. Фармакокинетика
- парциальные, сложные парциальные или генерализованные тонико-клонические припадки;
- резистентная
- дополнительная терапия;
- взрослые
II. Хорея Гентингтона
III. Болезнь Паркинсона
IV. Нейропротекция (в том числе при остром ишемическом инсульте)
V. Влияние на когнитивные и психомоторные функции
VI. Лекарственные взаимодействия
- парциальная;
- резистентная;
- дополнительная терапия;
- дети
IB. Эпилепсия — синдром Драве (Dravet), или тяжелая миоклоническая эпилепсия детства
- безопасность, эффективность и фармакокинетика при применении внутривенно у пациентов нейрохирургического профиля, с черепно-мозговой травмой, эпилепсией или эпистатусом;
- дети в возрасте старше 2 лет;
- взрослые
- частые бессудорожные припадки;
- внутривенное введение;
- взрослые
II. Фармакокинетика и лекарственные взаимодействия
III. Местные эффекты при внутривенном введении
- парциальная;
- резистентная;
- дополнительная терапия;
- взрослые
IB. Эпилепсия — инфантильный спазм (дети)
II. Посттравматическое стрессовое расстройство
III. Фармакокинетика
IС. Эпилепсия — сравнение с кетогенной диетой у детей
II. Генерализованное тревожное расстройство
III. Гипералгезия, аллодиния
IV. Влияние на когнитивные функции
V. Фармакокинетика
- парциальная;
- резистентная;
- дополнительная терапия;
- взрослые (18–65 лет)
II. Боковой амиотрофический склероз
III. Мультиформная глиобластома, глиома
IV. Болезнь Паркинсона
V. Влияние на ритм сердца
VI. Фармакокинетика
- парциальная;
- резистентная;
- дополнительная терапия;
- взрослые (18–75 лет)
IB. Эпилепсия — парциальная или синдром Леннокса — Гасто:
- резистентная;
- дополнительная терапия;
- подростки (12–18 лет)
II. Постгерпетическая невралгия
III. Фармакокинетика
- парциальная;
- резистентная;
- дополнительная терапия;
- взрослые (старше 16 лет)
II. Диабетическая нейропатия
III. Постгерпетическая невралгия
IV. Мигрень (профилактическое лечение)
V. Эссенциальный тремор
- парциальная;
- резистентная;
- дополнительная терапия;
- монотерапия;
взрослые (старше 16–18 лет)
IB. Эпилепсия: парциальная;
- резистентная;
- дополнительная терапия;
- дети (2–16 лет)
II. Постгерпетическая невралгия
III. Диабетическая нейропатия
IV. Фармакокинетика и лекарственные взаимодействия
- парциальная;
- резистентная;
- дополнительная терапия;
- монотерапия;
- подростки и взрослые (16–75 лет)
IB. Эпилепсия фотосенситивная (взрослые, 18–60 лет)
IC. Эпилепсия — болезнь Унферрихта — Лундборга (Unverricht — Lundborg) у подростков и взрослых (16 лет и старше)
ID. Эпилепсия — открытое испытание препарата в качестве дополнительной терапии у детей (до 16 лет)
II. Постгерпетическая невралгия
III. Влияние на когнитивные функции
IV. Фармакокинетика
- парциальная;
- резистентная;
- дополнительная терапия;
- монотерапия;
- подростки и взрослые (16–70 лет)
IB. Эпилепсия — открытое испытание препарата в качестве дополнительной терапии при парциальной эпилепсии у детей (от 1 мес до 17 лет)
IC. Эпилепсия — открытые испытания препарата при первично генерализованных тонико-клонических припадках у взрослых (16–65 лет)
ID. Эпилепсия — профилактика припадков при глиоме
IE. Эпилепсия — влияние на цикл сон — бодрствование, когнитивные функции и поведение, настроение и качество жизни
IF. Эпилепсия — безопасность, переносимость и эффективность внутривенной формы препарата
IG. Эпилепсия — фармакогенетическое исследование ответа на терапию препаратом
II. Мигрень (профилактическое лечение)
III. Болевой синдром: ноцицептивная боль (остеоартроз); хроническая нейропатическая боль (диабетическая нейропатия, постгерпетическая невралгия, фибромиалгия)
IV. Влияние на качество сна, возбудимость моторной коры, а также нейропсихологические эффекты у здоровых добровольцев
V. Фармакокинетика и лекарственные взаимодействия
- парциальная;
- дополнительная терапия;
- монотерапия; взрослые (старше 18 лет);
- дети и подростки (от 1 мес до 16 лет)
- первично генерализованные тонико-клонические припадки;
- дополнительная терапия;
- дети и взрослые (5–65 лет)
II. Болевой синдром:
- ноцицептивная боль (после хирургических вмешательств различной локализации);
- хроническая нейропатическая боль (центральная нейропатическая боль после инсульта, травм спинного мозга;диабетическая нейропатия; постгерпетическая невралгия;полинейропатия; лицевая боль;боль в нижней части спины (low back pain); фибромиалгия; вульводиния; синдром раздраженного кишечника и др.)
III. Двигательные нарушения:
- эссенциальный тремор;
- синдром беспокойных ног (Restless legs syndrome)
IV. Тревожные расстройства:
- генерализованное тревожное расстройство;
- обсессивно-компульсивное расстройство (дополнительная терапия при неэффективности селективных ингибиторов обратного нейронального захвата серотонина)
V. Фармакокинетика и лекарственные взаимодействия
Из представленных в таблице данных видно, что 13 из 20 новейших ПЭП уже тестируются в текущих клинических испытаниях. Причем, эффективность, безопасность и переносимость ПЭП третьего поколения изучаются не только при эпилепсии, но и в достаточно широком круге другой нервно-психической патологии (см. таблицу).
Клинические испытания ремацемида в настоящее время не проводятся. Однако препарат занимает второе место по количеству опубликованных результатов РКИ. Это можно объяснить следующим. В выводах систематического обзора Кокрановского сотрудничества, пересмотренного в 2010 г. (2 РКИ, 514 участников), отмечается, что возможность применения ремацемида в качестве ПЭП вызывает сомнения из-за умеренного влияния препарата на снижение частоты возникновения эпилептических припадков и высокой частоты его отмены (Leach J.P. et al., 2002; Юрьев К.Л., 2003).
Из новейших ПЭП, прегабалин — не только наиболее интенсивно изучаемый (250 РКИ), но и наиболее изученный на сегодняшний день препарат (138 публикаций).
К достаточно интенсивно изучаемым ПЭП третьего поколения можно отнести также лакосамид и ряд других препаратов (см. таблицу).
Отметим, что в настоящее время в Украине уже зарегистрированы препараты прегабалина (N03AX16**) и лакосамида (N03AX18).
Без сомнения, в скором времени в арсенале практикующих неврологов и психиатров можно ожидать появления и других представителей третьего поколения ПЭП.
*В статье приводятся международные непатентованные названия препаратов (International Nonproprietary Names/INN), рекомендованные Всемирной организацией здравоохранения — www.whocc.no (за исключением препаратов флуорофелбамат и DP-вальпроевая кислота). При первом упоминании ПЭП в квадратных скобках приведено английское название и общепринятое в англоязычной литературе сокращение.
**Код препарата согласно унифицированной анатомо-терапевтической и химической классификации лекарственных средств — классификационной системе АТС (Anatomical Therapeutic Chemical classification system): N — Средства, действующие на нервную систему; N03 — Противоэпилептические средства; N03A X — Прочие противоэпилептические средства (Компендиум 2011 — лекарственные препараты, 2011).
Источник
