Лечение хронических вирусных гепатитов
Сегодня хорошо известны пять вирусов гепатитов: А, В, С, D (дельта), Е. Есть и другие — G, TTV, Sen, однако их роль в повреждении печени в настоящее время не доказана.
Сегодня хорошо известны пять вирусов гепатитов: А, В, С, D (дельта), Е. Есть и другие — G, TTV, Sen, однако их роль в повреждении печени в настоящее время не доказана. Все эти вирусы можно разделить на две большие группы: первая — вирусы, передающиеся пероральным, вторая — парентеральным путем. По течению патологического процесса гепатиты делятся на острые и хронические. Гепатиты А и Е являются острыми и заканчиваются выздоровлением больного. Коварство вируса гепатита Е заключается в том, что, поражая беременных женщин в последнем триместре, он может привести к фульминантному (молниеносному) течению болезни с развитием печеночной недостаточности и, возможно, летальному исходу. Вирусы гепатитов В и D приводят к развитию как острого, так и хронического процесса. Вирус D является своего рода неполноценным: он может размножаться и приводить к поражению печени только в присутствии вируса гепатита В. Вирус С, как правило, приводит к формированию хронического гепатита с последующим возможным прогрессированием заболевания.
Остановимся подробнее на вирусах гепатитов В и С: к ним сейчас привлечено внимание специалистов всего мира. Оба этих вируса способны вызывать хроническое поражение печени.
Хронический гепатит В (ХГВ) представляет собой одну из важнейших клинических проблем. Серологические маркеры хронической инфекции вирусом гепатита В (HBV) определяются приблизительно у 350 млн человек во всем мире. В наиболее развитых странах (Северная и Западная Европа) распространение хронической HBV-инфекции составляет менее 1%. Россия относится к странам со средней степенью распространенности HBV (
7%). В основном инфицируются лица молодого возраста из групп повышенного риска: наркоманы, гомосексуалисты; те, кто ведет беспорядочную половую жизнь, а также работники системы здравоохранения. Каждый год во всем мире более 1 млн человек умирают от хронических заболеваний печени, связанных с HBV, включая цирроз и гепатоцеллюлярную карциному.
Принципы ведения и лечения больных ХГВ разработаны Национальным Институтом Здоровья (США) в 2000 г. и консенсус-конференцией по гепатиту В, которая состоялась в Женеве (Швейцария) в сентябре 2002 г.
Основные цели лечения хронического гепатита В — достижение стойкого подавления репликации HBV и ремиссии заболевания печени.
В качестве критериев эффективности лечения используются следующие показатели: нормализация уровня аланиновой трансаминазы (АЛТ); исчезновение HBV DNA и HBeAg (с формированием или без формирования HBeAb); улучшение гистологической картины печени.
В настоящее время в лечении хронического гепатита В используются три основных агента: интерферон-a, ламивудин и адефовир.
Интерферон-Α (ИФ-α) применяется в лечении ХГВ с 1980 г. и относится к препаратам выбора. Метанализ рандомизированных клинических исследований (РКИ) доказал его эффективность, которая проявляется нормализацией сывороточных трансаминаз (в частности, АЛТ) и клиренсом из крови HВeAg и HBV DNA в 25-40% случаев. Четких данных относительно его способности улучшать гистологическую картину печени нет. Высокий уровень АЛТ и низкий уровень вирусной нагрузки (HBV DNA) до лечения относятся к наиболее важным прогностическим факторам хорошего ответа на ИФ-терапию. Оптимальные дозы ИФ-α в лечении HВeAg-позитивных больных составляют 9-10 МЕ х 3 раза в неделю в течение 4-6 мес.
Основные результаты ИФ-терапии HВeAg-позитивных больных:
- достоверное повышение клиренса HВeAg и HBV DNA в сравнении с группой контроля (больные без противовирусного лечения);
- достоверное повышение клиренса HВsAg среди леченых в сравнении с нелечеными больными;
- ИФ-терапия помогает предупредить или отсрочить декомпенсацию заболевания и смерть больного от поражения печени, однако для доказательства этого факта нужны более длительные и масштабные исследования.
У ряда пациентов с ХГВ отсутствует HВeAg при позитивных тестах на HBsAg и HBV DNA, что связано с мутацией вируса в pre-core регионе, которая препятствует продукции HBeAg. Следовательно, у этой категории больных исчезновение HВeAg или его сероконверсия не могут служить критериями эффективности лечения. В такой ситуации необходимо ориентироваться на исчезновение HBV DNA и нормализацию уровня АЛТ. Публикации последних лет показали, что мутантный тип вируса распространен повсеместно.
Оптимальные дозы ИФ-α в лечении HBeAg-негативных больных составляют 9-10 МЕ х 3 раза в неделю в течение 12 мес.
Прогноз лечения HВeAg-негативных пациентов зависит только от его длительности. 12-месячный курс лечения ассоциируется с удвоением процента стойкого положительного ответа в сравнении с 6-месячным курсом лечения. Основная проблема связана с тем, что почти у половины HВeAg-негативных пациентов после окончания лечения наблюдается рецидив заболевания. Тем не менее стойкий ответ может быть достигнут у 15-25% больных, среди которых в последующем в 15-30% случаев происходит клиренс HBsAg.
У больных с компенсированным циррозом печени лечение проводится обычными дозами ИФ-α, при декомпенсированном циррозе печени даже использование малых доз (3 МЕ) чревато развитием бактериальных инфекций, печеночной недостаточности и других осложнений.
Второй препарат, который рекомендован для лечения ХГВ, — ламивудин представляет собой аналог цитозина, который фосфорилируется в трифосфат (3ТС-ТР). 3ТС-ТР обладает способностью встраиваться в растущую цепь ДНК вируса, вызывая ее прерывание. Это происходит как во время обратной транскрипции первой, так и синтеза второй цепочки ДНК.
Эффективность ламивудина доказана в лечении различных групп пациентов ХГВ.
Наиболее важным прогностическим фактором положительного ответа на лечение ламивудином считается исходный уровень АЛТ, превышающий норму в 5 раз. Стандартная доза — 100 мг/сут, длительность лечения — не менее 12 мес.
Ламивудин эффективен в лечении как HBeAg-позитивных, так и HBeAg-негативных больных хроническим гепатитом В, он подавляет репликацию вируса, приводит к нормализации сывороточных трансаминаз и улучшению гистологической картины ткани печени даже без достижения эрадикации HBV. В целом полный ответ наблюдался у 76-96% больных, леченых в течение 6-12 мес. Частичный вирусологический и биохимический ответ встречался в 65-90% и 60-96% случаев соответственно. Однако, несмотря на столь многообещающие результаты, отмена ламивудина приводит к возобновлению репликации HBV и рецидиву гепатита В.
Эффективность ламивудина у HBeAg-позитивных больных составляет 47% при уровне АЛТ, превышающем норму более чем в 5 раз.
Результаты годового курса лечения ламивудином пациентов с исходным уровнем АЛТ, превышающим норму менее чем в 2 раза, показали, что частота HBeAg-сероконверсии составляет менее 10%.
Рассматриваются более длительные курсы лечения ламивудином — от 24 до 36 мес, эффективность которых выше стандартного 12-месячного курса лечения.
Иногда развивается резистентность к ламивудину, которая связана с наиболее частой мутацией в последовательности YMDD гена HBV DNA-полимеразы, возникающей на фоне лечения. Клинически резистентность к ламивудину проявляется тем, что в сыворотке крови вновь появляется HBV DNA, что может сопровождаться возобновлением биохимической активности, а иногда — декомпенсацией заболевания.
В целом ламивудин очень хорошо переносится больными. Различные побочные действия, включая умеренное (в 2-3 раза) повышение АЛТ, встречаются редко.
Обычно курс лечения ламивудином составляет 1 год. Более короткие сроки лечения ассоциируются с более низкой частотой HBeAg-сероконверсии. Лечение может быть прервано у пациентов по завершении годичного курса в том случае, если длительно сохраняется HBeAg-сероконверсия, а именно: на протяжении 2-3 мес при повторных исследованиях крови не определяется HBeAg, выявляются HBeAb, отсутствует HBV DNA. Стойкий ответ в этом случае предположительно составляет 70-80%. Тем пациентам, у которых не достигнута HBeAg-сероконверсия, лечение можно продолжать более года, при этом необходимо помнить о возможности развития резистентных мутантов. Также продолжение лечения показано у пациентов с рецидивом инфекции, связанной с возникновением ламивудин-резистентных мутантов. Срок в этом случае может быть настолько длительным, насколько это необходимо пациенту. Решение о продолжительности лечения принимается индивидуально и основывается на клиническом течении заболевания у конкретного больного, его уровнях АЛТ и HBV DNA. Если в результате развития ламивудин-резистентных мутаций состояние больного ухудшается, то прием ламивудина прекращается, а пациент включается в клинические исследования лечения ХГВ другими аналогами нуклеозидов, например адефовиром дипивоксилом или энтековиром. По завершении курса лечения ламивудином, даже при условии сформировавшейся HBeAg-сероконверсии, может возникнуть обострение гепатита. Чаще это происходит в течение 1-го года после окончания лечения (в среднем через 4 мес). Следовательно, пациенты после окончания годичного курса лечения ламивудином должны оставаться под пристальным наблюдением врача еще в течение года.
Комбинированное лечение ИФ-α и ламивудином дает возможность достичь дополнительного или синергичного эффекта, позволяющего избежать, уменьшить или отсрочить развитие лекарственной резистентности. Отрицательные стороны комбинированной терапии заключаются в увеличении стоимости лечения, потенциальной токсичности и возможности взаимодействия лекарств. Суммируя результаты других завершенных и продолжающихся исследований, посвященных этой комбинации препаратов, можно сделать заключение, что в настоящее время комбинированное лечение ИФ-α и ламивудином пока нельзя рекомендовать для широкой практики из-за отсутствия доказательств его преимущества перед монотерапией тем и другим препаратом; такая терапия пока должна проводиться только в рамках клинических испытаний.
Адефовир дипивоксил представляет собой биодоступный продукт адефовира для перорального приема, относится к группе аналогов нуклеозидов и является аналогом аденозина монофосфата. Лечение адефовиром дипивоксилом в дозах 10 и 30 мг в день приводит к достоверному улучшению гистологической картины печени у HBeAg-позитивных больных в сравнении с плацебо. Снижение уровня HBV DNA, скорость HВeAg- сероконверсии, нормализация АЛТ оказываются значительно выше в основных группах, чем в группе плацебо. Подобная эффективность препарата наблюдается и в лечении HВeAg-негативных больных.
Доза в 10 мг/сут переносится хорошо, в то время как доза в 30 мг/сут не рекомендуется к применению, так как сопровождается развитием нефротоксичности — это основное побочное действие препарата. Очень важным качеством адефовира дипивоксила является его способность подавлять репликацию HBV DNA у ламивудин-резистентных мутантов. В нашей стране адефовир не зарегистрирован.
Другие направления в лечении ХГВ
Тимозин α1 представляет собой ацетилированный полипептид, цепь которого состоит из 28 аминокислот. Основной механизм действия, определяющий его эффективность в лечении гепатита В, — это влияние на рост и дифференциацию Т-лимфоцитов. Перспективным методом лечения представляется использование комбинации ИФ-α и тимозина α1.
Peg-интерферон в лечении ХГВ активно изучается. В настоящее время проводятся сравнительные исследования эффективности лечения Peg-ИФ-α 2а в дозе 180 мг 1 раз в неделю, ламивудином в дозе 100 мг/сут и их комбинацией у больных ХГВ.
Рекомендации по лечению больных ХГВ обобщены в таблице.
С момента открытия вируса гепатита С прошло около 15 лет, но до настоящих дней интерес к самому вирусу и вызываемому им повреждению печени не ослабевает.
Распространенность хронической HCV-инфекции варьирует от 0,5 до 2% во всем мире. В России общее количество HCV-инфицированных, по данным Федерального центра Госсанэпиднадзора МЗ РФ на 2002 г., составляет 1 771 771 человек.
В настоящее время чаще всего инфицируются молодые люди, преимущественно мужчины, в возрасте около 20 лет. 38-40% из них заражаются при внутривенном введении наркотиков. Приблизительно у половины больных путь инфицирования HCV точно выяснить не удается.
Основные принципы лечения и наблюдения за больными ХГС были разработаны на Интернациональной Согласительной Конференции по гепатиту С в 1999 г. в Париже (Европейская Ассоциация по изучению печени) и Согласительной конференции по ведению больных гепатитом С, состоявшейся в Бостоне в 1997 г. (Американская Ассоциация по изучению печени).
Основная цель лечения: предотвратить прогрессирование заболевания. Для этого необходимо: 1) избежать трансформации острого гепатита в хронический; 2) адекватно лечить хронический гепатит.
Все пациенты ХГС рассматриваются как потенциальные кандидаты для противовирусной терапии. Лечение рекомендуется больным с повышенным риском развития цирроза печени, что означает позитивный тест на HCV RNA, гистологические признаки фиброза печени и как минимум умеренно выраженную некро-воспалительную активность. У большинства этих пациентов постоянно повышен уровень АЛТ. Астенический синдром также свидетельствует в пользу назначения противовирусного лечения.
Для решения вопроса о назначении лечения следует учитывать следующее: маловероятно, что пациенты старше 60 лет с низкой активностью гепатита доживут до его реальных осложнений; возраст имеет значение для оценки состояния сердечно-сосудистой системы при назначении рибавирина.
Уровень виремии и генотип вируса полезны для оценки вероятности ответа на лечение, но не должны служить причиной отказа от него.
В среднем у 30% больных ХГС уровень АЛТ не превышает норму, а еще у 40% уровень АЛТ превышает норму менее чем в 2 раза. Несмотря на мягкое течение заболевания, у некоторых из этих больных при гистологическом исследовании выявляются выраженный фиброз и цирроз. В процессе решения вопроса о тактике ведения подобных пациентов необходимо учитывать многочисленные факторы: генотип вируса, наличие фиброза печени, мотивацию самого пациента, клинические симптомы, тяжесть сопутствующих заболеваний и возраст. Необходимо отметить, что уровень вирусологического ответа при монотерапии ИФ-α сходен у больных с нормальным и повышенным уровнем АЛТ.
Пациенты с мягким течением заболевания без гистологических признаков фиброза и с минимальной некро-воспалительной активностью не нуждаются в противовирусном лечении и подлежат динамическому наблюдению. Вопрос о лечении этих пациентов решается индивидуально на основании желания самого пациента элиминировать инфекцию или его отказа от биопсии печени, выполняемой для оценки прогрессирования заболевания.
Дать общие рекомендации по лечению для всех пациентов с HCV-инфекцией на стадии цирроза печени сложно. По результатам проведенных исследований, стойкий ответ у этой категории пациентов ниже (33-41%), а количество побочных эффектов от лечения значительно больше. В целом для пациентов с компенсированным циррозом печени (класс А по шкале Child-Pugh) предпочтение отдается комбинированной терапии ИФ-α в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю и рибавирином в дозе 1000-1200 мг в день.
ИФ-терапия больных с декомпенсированным циррозом печени в настоящее время относится к категории экспериментальной и потенциально жизнеугрожающей и должна проводиться в рамках проспективных клинических исследований с обязательным получением информированного согласия от пациента. Лечением выбора для пациентов с декомпенсированным циррозом печени в результате прогрессирующей HCV-инфекции служит трансплантация печени, пятилетняя выживаемость после которой составляет 60-80% (
ИФ-α в лечении хронического гепатита С применяется на протяжении многих лет. Различные дозы и режимы введения ИФ-α изучались в многочисленных клинических исследованиях. В настоящее время монотерапия ИФ-α даже в высоких дозах нецелесообразна из-за ее ограниченного эффекта. Стойкий ответ в общей популяции больных ХГС составляет 25% и только приблизительно 8% для больных с генотипом 1.
До 2002 г. терапией выбора считалось использование двух препаратов: ИФ-α и рибавирина, что позволило повысить эффективность лечения больных до 40-60%.
Рибавирин — аналог гуанозина, in vitro обладает широким спектром активности против ДНК и РНК-содержащих вирусов, включая семейство Flaviviridae. Рибавирин способен подавлять репликацию HCV и активность провоспалительных цитокинов, однако он эффективен против HCV только в комбинации с ИФ-α.
По рекомендации согласительной конференции Европейкой ассоциации по изучению печени (1999 г.), больным с впервые установленным диагнозом ХГС и показаниями к лечению необходимо назначать комбинацию ИФ-α с рибавирином следующими курсами: в течение 6 мес при генотипах 2 и 3; в течение 6 мес при генотипе 1 и низком уровне виремии; в течение 12 мес при генотипе 1 и высоком уровне виремии.
Стойкий положительный ответ при комбинированном лечении ИФ-α с рибавирином наблюдается в 40-60% случаев, что достоверно выше в сравнении с эффектом от монотерапии ИФ-α.
Разовая доза ИФ-α составляет 3 млн МЕ. Препарат вводится подкожно или внутримышечно. Режим введения препарата: 3 млн МЕ 3 раза в неделю.
Суточная доза рибавирина составляет 1000 мг для лиц с массой тела менее 75 кг и 1200 мг для лиц с массой тела более 75 кг.
При назначении комбинации ИФ-α с рибавирином контроль HCV RNA проводится через 3 мес (12 нед) от начала лечения. Если тест остается положительным, то вероятность успешного завершения лечения становится минимальной, следовательно, схема дальнейшего лечения должна быть изменена.
К 2002 г. были получены дополнительные данные о гепатите С, разработаны более эффективные лекарственные формы для его лечения, что потребовало созыва новых согласительных конференций, которые состоялись в 2002 г. в Париже и Бостоне.
Основное внимание специалистов было сосредоточено на новой молекуле интерферона-α — пегилированном интерфероне (ПЕГ-ИФ), использование которого позволило существенно повысить эффективность лечения хронического гепатита С.
Процесс пегилирования применяется для повышения фармакологической активности биологически активного белка (например, интерферона-α), что позволяет увеличить период полувыведения препарата и повышает его устойчивость к протеолизу. В его основе лежит присоединение к молекуле ИФ-α полиэтиленгликоля (ПЭГ). В результате присоединения крупной (40 кДа) разветвленной молекулы ПЭГ к молекуле ИФ-α 2а с помощью амидной связи современным методом пегилирования получают ПЭГ-ИФ-α 2а.
Оптимальная доза ПЭГ-ИФ-α 2а — 180 мкг вводится подкожно 1 раз в неделю. Постоянная концентрация препарата сохраняется в крови в течение 168 ч (1 нед). Стойкий вирусологический ответ на монотерапию ПЭГ-ИФ-α 2а в течение 48 нед составил 30% (от 21 до 40%). Эффективность монотерапии другой молекулой ПЭГ-ИФ — ПЕГ-ИФ-α 2в в дозе 1,5 мг на 1 кг массы больного (режим введения — 1 раз в неделю) в течение 48 нед составила 23% (от 19 до 28%). Многообещающие данные были получены при использовании комбинации ПЕГ-ИФ с рибавирином. Было выявлено статистически значимое различие в показателе эффективности лечения комбинацией ПЕГ-ИФ-α 2а/рибавирин с учетом генотипа вируса. Стойкий вирусологический ответ у больных с генотипом 1 составил 51% (45 — 57%), у больных с генотипом не-1 — 77% (70 — 83%).
Особое значение имеет продолжительность противовирусного лечения и используемая доза рибавирина.
Получены результаты двойного, слепого, рандомизированного многоцентрового исследования III фазы в параллельных группах по оценке влияния продолжительности терапии и дозы рибавирина, целью которого было сравнение эффективности и безопасности 24- и 48-недельного курса лечения комбинацией ПЕГ-ИФ-α 2а/рибавирин. Кроме того, изучалась эффективность двух схем приема рибавирина: 800 мг/сут и 1000-1200 мг/сут. Оптимальным для пациентов с генотипом 1 HCV оказался следующий режим дозирования: ПЕГ-ИФ-α 2а 180 мкг / нед / рибавирин 1000-1200 мг / сут (в зависимости от массы тела). Частота стойкого вирусологического ответа в этой ситуации составила 51%. У пациентов с другими генотипами HCV частота стойкого вирусологического ответа во всех группах была практически одинаковой. Это означает, что пациенты с не-1 генотипом HCV должны использовать следующий режим дозирования: ПЕГ-ИФ-α 2а 180 мкг /нед / рибавирин в фиксированной дозе 800 мг/сут. Вместе с хорошей эффективностью (стойкий вирусологический ответ — 78%) у данного режима имеются и другие преимущества: снижение частоты побочных действий и уменьшение стоимости лечения.
Частота и тип нежелательных явлений при использовании ПЕГ-ИФ-α 2а аналогичны таковым для ИФ-α 2а, включая частоту и тип отклонений от нормы лабораторных показателей (лейкопения (нейтропения), тромбоцитопения), головную боль, гипертермию, миалгии, депрессивные состояния и т. д. Коррекция дозы в связи с нежелательными явлениями или измененными лабораторными показателями требуется в среднем у 20% больных на фоне лечения обычным ИФ-α 2а (3 млн МЕ), для ПЕГ-ИФ-α 2а эта цифра составила 27%.
В процессе противовирусного лечения необходимо оценивать объективный статус пациента, клинический и биохимический анализы крови через 2, 4, 8, 12 нед лечения, далее — 1 раз в 2-3 мес. Ранний вирусологический ответ оценивается через 12 нед (3 мес) от начала терапии, что определяет дальнейшую тактику ведения пациента (см. выше).
При необходимости проводится коррекция дозы противовирусных препаратов.
Изменение дозы рибавирина. При подтверждении любого из перечисленных ниже пунктов дозу рибавирина следует уменьшить до 600 мг/сут (200 мг утром и 400 мг вечером): у пациента без серьезных сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе уровень гемоглобина снижается 8,5 г/дл, или у пациента со стабильным заболеванием сердечно-сосудистой системы уровень гемоглобина снижается более чем на 2 г/дл в течение любых 4 нед лечения.
Пациенты, у которых уровень гемоглобина снижается более чем на 3 г/дл от исходного, должны пройти соответствующее обследование по поводу анемии, включая определение числа ретикулоцитов, поиск источников кровотечения и т. д.
Прием рибавирина следует прекратить, если: у пациента без серьезных сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе уровень гемоглобина снижается
- Болезни печени и желчевыводящих путей/Под ред. В. Т. Ивашкина — М.: М-Вести, 2002. — С. 59-92.
- EASL International Consensus Conference on Hepatitis B, 13-14 September, 2002 Geneva Switzerland, p. 65.
- Lock A., Mc Mahon B. Hepatology. — Vol. 34. — № 6. — 2001.
- National Institutes of Health Consensus Development Conference Management of Hepatitis C: 2002. Hepatology 2002;36;Suppl.1:S. 220-225.
Источник
