Обратим ли фиброз печени: аргументы «за» и «против»
Стенограмма лекции
Общая продолжительность: 29:02
Оксана Михайловна Драпкина, секретарь межведомственного Научного Совета по терапии РАМН, доктор медицинских наук, профессор:
— Мы продолжаем нашу работу. Переходим к следующей секции. Секция «Гепатология». Я с удовольствием жду этой секции, поскольку буду проводить ее в коллективе двух очаровательных мужчин (мужественных мужчин). Первое слово – профессор Павлов Чавдар Савович. Обратим ли фиброз печени: аргументы «за» и «против».
Чавдар Савович, если позволите. Я хочу сказать, что все 5 тысяч человек, которые сейчас нас смотрят. Я хочу, чтобы они знали, что сейчас будут общаться с экспертом, который только что вернулся из Кохрейновского центра. У них есть уникальная возможность задать вопросы и получить ответ непосредственно из ваших уст.
Чавдар Савович Павлов, доктор медицинских наук:
— Спасибо большое, Оксана Михайловна! После таких искренних слов от потрясающей женщины, сказанных перед нашей глубокоуважаемой аудиторией, я, безусловно, постараюсь в своем выступлении познакомить всех вас с тем, где мы находимся на данный момент с проблемой фиброза печени.
Как было сказано здесь в предыдущем совещании, где Елена Александровна сказала, что если бы она выступала 5 лет назад. Я бы сказал то же самое. Если бы я выступал 5 лет назад, аргументы «за» и «против», которые мы с вами сейчас обсуждаем, я, наверное, разделил бы по 50% «за» и 50% «против», чтобы выглядеть серьезно в этой аудитории.
Но, выступая здесь сегодня, я сказал бы – конечно, аргументы в пользу обратимости фиброза печени и данные, которые накоплены на сегодняшний момент, позволяют мне с большей долей уверенности говорить, что фиброз печени на сегодняшний день обратим. Речь, в первую очередь, идет о том, насколько мы имеем возможность этот процесс повернуть вспять. Либо добиться положительной динамики стадии фиброза печени, либо полностью добиться восстановления структуры печени.
Итак, фиброз печени – это закономерное следствие практически всех заболеваний печени любой этиологии. Здесь мы сталкиваемся с рядом стандартных стереотипных процессов, которые разворачиваются в печени. Это, с одной стороны, процессы хронического воспаления, которым противостоят процессы регенерации тканей печени.
В основе нарушения равновесия между процессами фиброзирования и регенерации происходит накопление экстрацеллюлярного матрикса. Это накопление в течение хронического поражения печени в 6-10 раз превышает нормальные показатели. Основным источником на сегодняшний день (это было показано в ряде работ), основным генератором избыточного экстрацеллюлярного матрикса являются клетки Ито.
В норме пул этих клеток в печени составляет примерно 10% –15% от всех клеточных структур в тканях печени.
Сразу хочу вам сказать, что фиброз печени в той или иной степени своего проявления выявляется примерно в 45% секционных случаев, которые проводятся в связи со смертью людей в развитых странах.
Если подходить к тому субстрату, а именно – к клеткам Ито, которые являются основным продуцентом фиброза в тканях печени. Они располагаются в так называемых пространствах Диссе. Это функциональные пространства, которые находятся между функциональными гепатоцитами, между основными клетками тканей печени и эндотелиальными сосудами в тканях печени.
В результате избыточного накопления и продукции экстрацеллюлярного матрикса. Клетки Ито в покое являются одними из депо ретиноидов, витамина А. В результате повышения их активности они теряют пул ретиноидов. Они превращаются в активные клеточки миофибробласты и начинают заполнять пространство Диссе и функциональные пространства, которые имеются между эндотелиоцитами в сосудах печеночной дольки. Они начинают заполняться компонентами экстрацеллюлярного матрикса.
Наша сегодняшняя лекция вводная и передо мной не стоит цель рассказать вам тонкие звенья патогенеза фиброзных изменений при хронических заболеваниях печени различной этиологии. Я показываю этот слайд с целью, чтобы в дальнейшем (когда мы будем обсуждать современные подходы к лечению фиброза печени теми препаратами, которые обсуждаются с целью вернуть этот процесс вспять) вы примерно представляли те звенья, на которых действуют эти препараты.
Как здесь указано, первое звено – это повреждение печени. Это, безусловно, тот этиологический фактор, который приводит к повреждению печени. Следующий этап или следующее звено, на которое направлено большинство препаратов, которые либо используются с целью лечения фиброза печени, с целью профилактики его дальнейшего развития или с целью обратить процесс, это препараты, направленные на снижение некровоспалительной реакции в тканях печени.
Следующее звено и конечный пункт, который представляется нашей целью в отношении лечения фиброза печени – это препараты, избирательно влияющие на активность клеток Ито. На те специфические клетки, которые синтезируют компоненты экстрацеллюлярного матрикса.
Конечно, в том случае, когда мы имеем этот дисбаланс (в частности – дисбаланс, который характеризуется нарушением таких компонентов, как металлпротеиназа). Это матриксные металлпротеиназы, которые ответственны за расщепление, за синтез экстрацеллюлярного матрикса.
Естественно, на уровне этого звена синтеза экстрацеллюлярного матрикса потенциальные препараты на сегодняшний день рассматриваются и разрабатываются. Они могут повлиять на баланс протеиназ, которые ответственны за расщепление экстрацеллюлярного матрикса.
На данном слайде вы можете увидеть два основных компонента, которые ответственны либо за процесс прогрессирования, либо за процесс фибринолиза в тканях печени. Это матриксные металлпротеиназы и их ингибиторы. На сегодняшний день известно 28 типов металлопротеиназ – протеаз, которые ответственны за расщепление экстрацеллюлярного матрикса.
Безусловно, в зависимости оттого, какие компоненты преобладают в составе этого экстрацеллюлярного матрикса, мы имеем дело с активностью различных протеаз, которые расщепляют эти компоненты.
Нарушение тонкого баланса… К сожалению, на сегодняшний день трудно добиться соблюдения этого баланса. Почему? Много металлпротеиназ – это приводит к тому, что протеазы приводят к некрозу, развитию выраженного воспаления печени. Наоборот, когда их количество снижается (преобладают тканевые ингибиторы металлпротеиназы), мы будем сталкиваться с прогрессированием фиброза печени.
Те модели, которые были разработаны на животных в основном (исследователи попытались подойти к разгадке тонкого баланса), как раз не могли соблюсти тонкую грань между количеством профибротических факторов и антифибротических факторов. В частности, это концентрация и эффективность матриксных металлопротеиназ.
Один из примеров – хронический гепатит С. Это тот этиологический фактор, на основании которого на сегодняшний день накоплено много доказательств, говорящих о возможности обратного развития фиброза печени. В том числе и на стадии выраженного фиброза печени – на стадии цирроза печени.
Здесь представлен длительно формирующийся фиброз на фоне хронической инфекции вирусом гепатита С, который в течение 30-40 лет приводит к развитию цирроза печени. Надо сказать, что на сегодняшний день накоплено достаточно новых клинических данных, которые говорят, что такой ход событий… Здесь, конечно, очень много проблем в отношении того, как доказать, насколько выражен фиброз.
Почему? Мы очень редко у людей прибегаем к повторным биопсиям печени, если даже речь идет о неэффективности или отсутствии ответа на противовирусную терапию. Это возможность проследить за темпами прогрессирования фиброза печени.
Я могу привести только два исследования, которые были проведены с больными хроническим гепатитом С. Данные были опубликованы в 2005-м году. В одном исследовании 370 человек (пациентов) из Ирландии были включены в исследование. Второе исследование из Германии. Там достаточно большое количество пациентов – практически 2 тысяч женщин, которые были инфицированы вирусом гепатита С в течение 25-ти лет.
Им вводился иммуноглобулин по поводу вакцинации от вирусного гепатита-дельта. Эти две тысячи пациенток были отслежены в течение 25-ти лет. Темпы развития фиброза печени после такого массированного инфицирования вирусом гепатита С составили 4,4 % . У этих пациентов обнаружились выраженные стадии фиброза печени. Цирроз печени имелся у 1,2% пациентов. Гепатоцеллюлярная карцинома была зафиксирована лишь только у 0,1% случаев.
На данном слайде представлены те логические стадии, о которых я только что рассказал. Те дополнительные этиологические факторы, которые могут повлиять на темпы прогрессирования фиброза печени.
Если здесь дан пример с хроническим вирусным гепатитом С, в виде ко-факторов повреждения печени могут выступать алкоголь, коинфекция другими гепатотропными вирусами, отсутствие терапии, генетические факторы, которые могут приводить к тому, что будут преобладать некоторые факторы повреждения печени (ожирение).
Если взять алкогольное поражение печени, то можно спокойно рассматривать вышеперечисленные факторы. Это наличие вирусной инфекции, ожирения и так далее. Они также могут усугубить и ускорить процессы прогрессирования фиброза в тканях печени. Также имеет значение возраст к моменту инфицирования и неблагоприятная наследственность.
Здесь перечислены несколько клинических примеров заболеваний, которые в своем развитии сопровождаются развитием фиброза печени, и те факторы, которые могут повлиять на темпы прогрессирования фиброза печени.
Если говорить о хроническом вирусном гепатите С – это наличие мутаций гена гемохроматоза. Вы все хорошо знаете, что избыточное железо усугубляет прогрессию фиброза печени. Наличие генов ангиотензина, определенный вектор гена TGF-?, который активно является одним из медиаторов, стимулирующим клетки Ито, таких цитокинов как TNF-?, микросомальный эпоксид гидроксилаза, моноцитарный хемотоксический протеин и так далее.
Здесь, конечно, имеем дело с модифицированными факторами, то есть с теми факторами внешней среды, на которые мы можем оказывать влияние, успешно бороться с влиянием этих факторов. Это злоупотребление алкоголем, наличие хронических коинфекций вирусами гепатита В и дельта, возраст инфицирования.
Почему? Конечно, если говорить о гепатите В, если речь идет о вертикальной передаче вируса, то вероятность развития хронической инфекции гепатита В составляет 80-90%. Если вы приобретаете этот вирус в более зрелом возрасте, то вероятность развития хронических процессов в тканях печени менее вероятна.
Наличие трансплантаций печени. Сахарный диабет. Отсутствие терапии при его показаниях.
Если взять алкогольную болезнь, здесь, как видите, цитокины, которые играют определенную роль в патогенезе алкогольной болезни. Я думаю, сейчас Алексей Олегович дальше будет об этом говорить подробно. Это такие цитокины как интерлейкин 10. Это алкогольдегидрогеназа, альдегиддегидрогеназа. Это определенный фенотип цитохрома P450, наличие TNF-? и так далее.
Если говорить об алкогольной болезни печени, из модифицированных факторов, в первую очередь, нужно обсуждать употребление алкоголя и повторные эпизоды острого алкогольного гепатита. Почему? Конечно, у пациентов (тем более у пациентов с выраженным фиброзом печени) повторные эпизоды острого алкогольного гепатита примерно в два раза ухудшают их жизненный прогноз.
Из других факторов: наличие инфицирования хроническими вирусными гепатитами В и С.
Если будем разбирать неалкогольную жировую болезнь печени, здесь из генетических факторов имеет значение наличие гена гемохроматоза, определенный генотип ангиотензина, определенная активность TGF-?. Здесь из модифицированных факторов нужно упоминать: возраст, пол, степень ожирения наших пациентов.
Возвращаясь к тому вопросу, который я вначале своего выступления задавал и который на сегодняшний день на том клиническом материале, о котором шла речь. О лечении пациентов с хроническими вирусными гепатитами, пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, проведение противовирусной комбинированной терапии в том числе на стадии цирроза печени. Это может привести к тому, что мы заблокируем дальнейшее развитие фиброза печени и добьемся положительной динамики у этих пациентов.
Когда мы имеем дело с далеко зашедшим фиброзом, уже устоявшимися изменениями в тканях печени, наличием порто-, в частности наличием портоцентральных септ – это тот фактор, который является одним из субстратов развития портальной гипертензии. На этот фиброз лучше всего воздействовать. У этих пациентов речь будет идти об остановке дальнейшего прогрессирования фиброза печени и о минимальном улучшении.
Будет еще определенная группа, у которой мы можем говорить о частичном восстановлении тканей печени. Это пациенты с более далеко зашедшими стадиями фиброза печени. Безусловно, группа пациентов, у которых мы имеем достаточно времени, чтобы добиться ремоделирования тканей печени и быстрого и полного ее восстановления.
Итак, факторы, влияющие на обратимость фиброза печени. Это генетическая предрасположенность, о которой я говорил, виляние этиологических факторов (длительность и выраженность воздействия этих факторов на печеночную ткань), локализация, распространенность и стадия фибротического процесса (о чем мы только что сказали), давность существования фиброзной ткани. В частности ее компоненты.
Почему? Есть определенные компоненты фиброзной ткани, которые легко расщеплять матриксными металлпротеиназами, есть другие компоненты (коллаген I, III, IV типа), которые очень трудно поддаются расщеплению и обратному развитию.
Баланс, о котором шла речь, между матриксными металлпротеиназами и их ингибиторами, который необходимо соблюдать, чтобы не допустить дальнейшего прогрессирования фиброза печени.
Два слова о современной диагностике фиброза печени, без которой мы не можем говорить и не можем отслеживать то прогрессирование, которое мы имеем у наших пациентов. Почему? Для того чтобы сравнивать различные темпы прогрессирования фиброза печени, нам нужна как минимум пункционная биопсия печени в динамике: до начала лечения и после окончания курса лечения, чтобы оценивать динамику этих процессов.
На сегодняшний день у нас есть другая возможность. Это проведение неинвазивной диагностики фиброза печени. Я здесь как раз представил наши данные, которые уже опубликованы в Кохрейновской базе систематических обзоров. Они касаются тех сывороточных тестов крови (фибротест и эластография тканей печени) и ультразвукового исследования, которое позволяет оценивать динамику фиброза печени в динамике на фоне проведения лечения.
Стратегические направления на сегодняшний день, по которым идет разработка тех препаратов, которые позволяют моделировать процесс фиброзирования в тканях печени. Первое и логичное. Элиминация этиологических факторов, которые приводят к хроническому повреждению печени.
Это элиминация гепатотропных вирусов (противовирусное лечение). Это абстиненция (отказ от приема алкоголя).
Это устранение билиарной обструкции, если речь идет о заболеваниях с поражением билиарного дерева.
Снижение аутоиммунного процесса у наших пациентов с аутоиммунными гепатитами, аутоиммунным перекрестом.
Коррекция метаболических нарушений у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом.
Коррекция накопления тех металлов, которые накапливаются у больных с болезнью гемохроматоза и болезнью Вильсона.
Прием противофибротических препаратов. Об этом речь пойдет дальше.
Безусловно, устранение дополнительных факторов внешней среды (отказ от курения и снижение веса), которые могут также способствовать прогрессированию фиброза печени.
На данном слайде представлены препараты, которые на сегодняшний день применяются в зависимости от этиологии соответствующего хронического заболевания печени. Они прошли достаточно большую клиническую экспертизу и достаточно много международных исследований. Они доказали свою эффективность в отношении лечения и в отношении своего противофибротического эффекта.
Если говорить о хроническом вирусном гепатите С, соответственно, ?-интерферон и рибаверин. Если говорить о хроническом вирусном гепатите В, это ламивудин, энтекавир, также интерфероны.
Алкогольная болезнь: конечно, здесь без такого мероприятия как отказ от алкоголя, от абстиненции, невозможно обойтись дальнейшим или другими лечебными мероприятиями. Здесь два препарата – это кортикостероиды и пентоксифиллин (ингибитор фосфодиэстеразы), которые были рекомендованы на сегодняшний день в гайдлайне Американской ассоциацией по изучению печени (в 2010-м году). Это два препарата, которые используются для лечения больных с острым алкогольным гепатитом.
Это эссенциальные фосфолипиды. Они имеют свое место в отношении снижения активности клеток Ито и позволяют восстановить их функциональное состояние.
Если говорить о неалкогольной жировой болезни печени – это следующая большая группа заболеваний печени. Это коррекция инсулинорезистентности и липидного спектра. Снижение массы тела. Модифицируемые факторы. Также применение эссенциальных фосфолипидов.
Последняя группа заболеваний, о которых я имею возможность упомянуть, это группа заболеваний билиарного тракта. Здесь речь идет о назначении урсодезоксихолевой кислоты.
Еще раз данные. На сегодняшний день, как я уже рассказал, их становится все больше и больше. Это одни из первых, которые опубликованы. Это данные Poynard от 2005-го года. Наблюдали за 160 пациентами с циррозом печени. Как видите, на фоне проведения противовирусной терапии удалось добиться улучшения состояния тканей печени и снижения стадии фиброза печени.
Как видите, исходно практически у всех 160 пациентов был цирроз печени. По окончании результата от лечения можно в зависимости от наличия или отсутствия полученного вирусологического ответа посмотреть, что эти пациенты распределелись практически по всем стадиям, которые менее выражены, чем F4 (то есть цирроза печени).
Какие на сегодняшний день существуют проблемы в отношении разработки идеального антифибротического препарата?
Безусловно, это сам факт того, что регресс фиброза печени, как и сам процесс фиброгенеза в тканях печени, это процесс, растянутый во времени. Он длится более трех лет. Всегда, когда идет речь о назначении таких препаратов, нужно учитывать этот факт.
Те исследования, которые на сегодняшний день проводятся, безусловно, проводятся, опять повторюсь, с разными группами препаратов, которые действуют на разные уровни регуляции активности данного процесса. Те явления, о которых докладывается в зарубежной печати, связаны (больше имеют дело) с лабораторными животными, нежели людьми.
Одна из проблем (я уже сказал) – отсутствие методов, которые позволяют оценивать динамические изменения в тканях печени.
Отсутствие оптимальной стратификации риска прогрессирования фиброза. Еще одна проблема. Почему? Как я уже упомянул, в нескольких исследованиях было доказано, что темпы фиброзирования, к примеру, у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С идут достаточно медленно.
Те данные, которые сообщаются, требуют очень тщательной выверки, чтобы мы были уверены, что это не настоящий процесс регенерации в тканях печени, который идет параллельно тому воспалению, о котором мы говорим, а результаты эффективности тех противовирусных и противофиброзных препаратов, которые применяются у этой группы пациентов.
Я уже упомянул о биопсии печени, которая необходима в динамике для контроля динамики фиброза печени.
Конечно, дальнейшая разработка и отсутствие на данный момент достоверных неинвазивных маркеров, которые бы позволяли отслеживать данный процесс в динамике.
Идеальный профиль, если исходить из всего вышесказанного, антифиброзного препарата должен влиять на ключевые патогенетические механизмы. В частности он должен по возможности подавлять активность клеток Ито. При оценке его эффективности, если говорить с позиции доказательной медицины и с позиции мета-анализов, которые проводятся, чтобы доказать эффективность того или иного препарата, он должен снижать смертность от этих заболеваний печени. Должен приводить к уменьшению стадии фиброза печени.
Должен иметь хороший профиль безопасности и быть пригоден к длительной терапии. Имеет преимущество таблетированная форма, если речь идет об этом. Еще немаловажно: доступная цена, которая позволит длительно применять эти препараты.
На данном слайде достаточно много препаратов. Они применяются для лечения основных нозологических форм заболеваний печени, о которых мы говорили выше. Это и препараты, которые влияют на этиологические факторы (о чем я говорил). Если речь идет о хроническом вирусном гепатите, это препараты, которые имеют противовирусное влияние. Если речь идет об алкогольном поражении печени, это абстиненция, которая приведет к устранению фактора повреждения тканей печени.
Вторая группа препаратов, о чем я говорил выше, это препараты, влияющие на некровоспалительную реакцию в тканях печени. Это препараты кортикостероиды. Если речь идет о той же алкогольной печени – пентоксифиллин. Это некоторые цитокины.
К сожалению, надежды, которые в отношении лечения острого алкогольного гепатита были направлены на клиническое применение антицитокиновых препаратов, в клинических исследованиях, многие из которых были прекращены из-за того, что более высокая смертность наблюдалась у пациентов, у которых применялась комбинированная терапия с антицитокиновыми препаратами, на сегодняшний день не оправдывают ожидания.
Следующая группа препаратов. Это самая целевая группа препаратов. Это препараты с избирательным воздействием на активность клеток Ито. Это антиоксиданты, эссенциальные фосфолипиды, которые позволяют регулировать активность клеток Ито.
Если мы говорим о нарушении баланса между металлпротеиназами и их ингибиторами, то здесь ряд генно-инженерных препаратов. Они проходят доклинические испытания с целью коррекции нарушенного баланса факторов, влияющих на прогрессирование фиброза печени.
В заключение разрешите еще раз напомнить основные моменты моего сегодняшнего выступления.
Фиброз печени – это закономерное следствие хронического заболевания печени любой этиологии. Фиброз печени в своем развитии приводит к циррозу печени, гепатоцеллюлярной карциноме (рост заболеваемости наблюдается во всем мире).
Фиброз печени – это генетически детерминированный процесс, но модифицируемые факторы, как вы, надеюсь, убедились, играют важную роль в прогрессировании данного заболевания.
Современные данные свидетельствуют о возможности обратимого фиброза печени. К сожалению, те результаты, которые были получены на экспериментальных животных, на сегодняшний день не получают такого же подтверждения эффективности у людей.
Идеальный препарат, о котором мы на сегодняшний день можем говорить, это препарат, который мог бы избирательно подавлять активность клеток Ито.
Источник
