Ренев Е.Н. Современное лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
Современное лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
Определение
Итак, А.С. Трухманов определяет ГЭРБ как возникновение характерных симптомов и (или) воспалительное поражение дистальных участков пищевода вследствие повторяющегося заброса в пищевод желудочного содержимого [1].
Согласно определению Международной рабочей группы термин «гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь» должен применяться ко всем индивидуумам, подверженным риску соматических осложнений гастроэзофагеального рефлюкса, или испытывающим значительное ухудшение связанного со здоровьем благосостояния (качества жизни), в результате симптомов рефлюкса, после адекватного убеждения в доброкачественной природе симптомов [6].
Термин «эндоскопически негативная рефлюксная болезнь» должен быть применяться у лиц соответствующих определению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, но у которых отсутствует как пищевод Барретта, так и видимые дефекты слизистой (эрозии или язвы) при эндоскопическом исследовании [6].
Механизмы развития
Эпидемиология
Диагностика
Поскольку диагностика ГЭРБ широко описана во многих руководствах, остановимся только на некоторых ее моментах. Основным симптомом ГЭРБ, наблюдающимся у по крайней мере 75% пациентов, является изжога [6]. Так же может иметь место боль или чувство жжения за грудиной, отрыжка и т.д. Чаще всего симптомы ГЭРБ возникают после еды.
Диагностика эрозивного эзофагита проводиться на основе эндоскопического обследования. Рентгенография с барием имеет достаточно высокую чувствительность при тяжелом (98,7%) и средней тяжести (81,6%) эзофагитах, но малочувствительная (24,6%) при его легкой степени [12, 22, 23]. Эндоскопия с биопсией является единственным надежным методом диагностики пищевода Барретта. Степени тяжести эрозивного рефлюкс эзофагита на эндоскопической картины делятся на 4 степени A, B, C и D (по классификации Los Angeles).
Мониторирование рН является чувствительным и специфичным диагностическим тестом и особенно важно для выявления эндоскопически негативной ГЭРБ. Более 50 эпизодов снижения рН ниже 4 рассматривается в качестве диагностического критерия ГЭРБ [1]. У ряда больных происходит менее значительное снижение рН пищевода, но при совпадении большинства эпизодов такого снижения с моментами возникновением симптомов позволяет говорить о «гиперчувствительном пищеводе».
Среди провокационных тестов определенную роль играет тест Бернштейна (возникновение типичных симптомов после введения в пищевод слабого раствора соляной кислоты и их исчезновение после введения физиологического раствора). Определение давления нижнего пищеводного сфинктера полезно при решении вопроса об оперативном лечении.
Лечение
Изменение стиля жизни
Хотя по данным рабочей группы по ГЭРБ факторы стиля жизни и не играют определяющей роли в развитии ГЭРБ [6], рекомендации направлены на устранение факторов, способствующих рефлюксу или ухудшающих клиренс пищевода, должны быть даны.
Диета. Необходимо прекратить прием индуцирующих рефлюкс продуктов (жирной пищи, шоколада и чрезмерного количества алкоголя, лука и чеснока, кофе, газированные напитки, особенно различные виды кол) и препаратов с низким рН (апельсиновый и ананасный соки, красное вино). Однако попытка резко ограничить диету пациента (особенно молодого возраста) редко возможно на практике, ваши рекомендации просто не будут выполняться. Разумнее выявить какие продукты вызывают появление или обострение симптоматики у данного конкретного пациента и попытаться отказаться хотя бы от них. Больной должен быть информирован, что необходимо избегать переедания. После еды желательно не принимать горизонтальное положение и не работать в наклон. Последний прием пище должен быть за 3 часа до сна.
Контроль веса. Похудание не всегда ведет к разрешению симптоматики, но снижение массы тела может снизить риск развития грыжи пищеводного отверстия диафрагмы. Однако дать совет — похудеть, гораздо легче, чем его выполнить. Полные люди иногда стараются скрыть отсутствие талии путем чрезмерного затягивания поясного ремня, что приводит к повышению внутрибрюшного давления и развитию рефлюкса (как и ношение слишком обтягивающей одежды).
Курение — фактор способствующий ГЭРБ в результате как расслабления сфинктера, так и уменьшения саливации и соответственно должно быть прекращено [7]. Хотя по данным ряда исследователей прекращение курения имеет минимальный положительный эффект при ГЭРБ [6].
Подъем головного конца кровати важен для пациентов с ночными или ларингеальными симптомами (которые составляют небольшую часть пациентов с ГЭРБ), его необходимость в других случаях сомнительна.
Ряд лекарственных препаратов как спазмолитики, бета блокаторы, снотворные и седативные средства нитраты и антагонисты кальция могут способствовать развитию рефлюкса.
Антациды
Антисекреторные препараты
Наиболее эффективным способом лечения ГЭРБ является снижение кислотопродукции в желудке с помощью Н2-блокаторов или ингибиторов протонной помпы. Целью такой терапии является повышение рН желудочного сока до 4 и в период наибольшей вероятности возникновения рефлюкса т.е. не профилактика рефлюкса как такового, а элиминации патологического воздействия компонентов желудочного сока на пищевод. Н2-блокаторы. До появления ингибиторов протонной помпы Н2-блокаторы являлись препаратом выбора в лечении ГЭРБ. В практике в настоящее время используются 4 блокатора Н2-гистаминовых рецепторов (циметидин, ранитидин, фамотидин и низатидин). Механизм действия препаратов заключается в блокировании желудочной секреции стимулируемой гистамином. Однако два других пути стимуляции — ацетилхолиновый и гастриновый остаются открытыми. Именно с этим фактом и связана меньшая чем у ингибиторов протонной помпы (PPI) степень подавления секреции и постепенное уменьшение степени ингибирования желудочной секреции при длительном использовании Н2-блокаторов, когда стимуляция кислотопродукции начинает все в большей степени осуществляться через другие медиаторы (преимущественно гастрин).
Циметидин (Н2-блокатор первого поколения). Применяют по 200 мг 3-4 раза в день и 400 мг на ночь. Максимальная суточная доза 12 грамм.
Ранитидин (второе поколение) применяется в дозировке 150 мг 2 раза в сутки, которая может, при необходимости достигать 300 мг 2 раза в сутки (максимальная доза 9 грамм в сутки). При ночных симптомах — 150-300 мг на ночь. Поддерживающая терапия — 150 мг на ночь.
Фамотидин (третье поколение) используется в дозе 20 мг два раза в день, максимальная суточная доза 480 мг. При ночных симптомах 20-40 мг на ночь, поддерживающая терапия 20 мг на ночь.
Низатидит (четвертое поколение) принимается по 150 мг два раза в день или 300 мг перед сном.
В связи с очень широким спектром побочных эффектов (от андрогенного действия до блокады дыхательных ферментов) и неудобной дозировки циметидин в настоящее время в практике не используется. Из всех других Н2-блокаторов мы предпочитаем фамотидин (как препарат с наименее часто встречающимися побочными эффектами). Необходимо помнить, что все Н2-блокаторы отменяются постепенно, что бы предупредить синдром «отдачи» — резкого повышения кислотности после прекращения лечения.
На основании 33 рандомизированных исследований (включавших 3000 человек) были получены следующие данные: применение плацебо приводило к облегчению симптоматики ГЭРБ у 27 % пациентов, Н2-блокаторов у 60 % и PPI у 83 % [7]. Эзофагит купировался в 24%, 50% и 78% случаев соответственно. Эти цифры позволяют сделать вывод об эффективности Н2-блокаторов в лечении ГЭРБ, которая однако, значительно уступает таковой у PPI. Н2-блокаторы сохраняют определенную роль в терапии ГЭРБ. Они эффективны в качестве терапии рефлюкса, возникающего в ночное время [21], даже в случае продолжающегося приема PPI [25] и как терапия «по требованию».
Блокаторы протонной помпы
Действие их основано на блокировании АТФ-азы протонного насоса (за счет образования необратимой связи с цистиновым остатком энзима). Необходимо помнить, что PPI блокирует только активный в настоящий период протонный насос. Препараты этой группы всасываются в виде неактивных соединений переходя в активное действующее вещество непосредственно в канальцевых системах секреторных клеток. Все PPI, кроме эзомепразола, имеют короткий период полувыведения (30-120 мин). Разрушение PPI происходит в печени, причем существует два пути их разрушения — быстрый и медленный. Процесс разрушения стереозависем. Правовращающий изомер распадается по быстрому пути, левовращающийся по медленному. Все PPI, опять же кроме эзомепразола (только левовращающий изомер), представлены право и левовращающими изомерами. Этот факт и объясняет более длительное сохранение эзомепразолом минимальной терапевтической концентрации по сравнению с другими PPI.
PPI назначаются до еды, (обычно за 30 минут до завтрака, при однократном приеме), что бы действие наступило в момент наличие максимального количества активных протоновых помп — 70-80 % от их общего количества. Следующая доза PPI снова блокирует 70-80 % рецепторов (оставшихся и регенерировавших), таким образом пик антисекреторного эффекта наступает на 2-3 сутки (несколько быстрее при использовании эзомепразола). PPI практически не эффективны как терапия по требованию (возникновение симптомов — изжоги, указывает на уже произошедший выброс кислоты, с последующим, как правило, снижением числа активных помп и, следовательно, отсутствием мишени для действия PPI).
При анализе сравнительной эффективности различных PPI можно сделать вывод об отсутствии существенных преимуществ между омепразолом, рабепразолом, лансопразолом и пантопразолом. Эффективность эзомепразола (нексиума) несколько выше. При сравнении длительности сохранения внутрижелудочной рН>4 с использованием различных PPI были получены данные о лучшем контроле желудочной секреции при использовании нексиума (рис. 1).
Хотя следует заметить, что при использовании 40 мг омепразола разница не столь заметна. Преимущества нексиума более выражены при тяжелых формах эзофагита (степень D) [4]. Омепразол используется в дозе 20-40 мг в сутки (либо однократный прием утром, либо два раза в сутки). В тяжелых случаях доза может достигать 60 мг в сутки. Лансопразол применяется по 30 мг/сут, пантопразол по 40 мг/сут, рабепразол по 20 мг/сут и нексиум по 40 мг/сут. Отмена препарата так же должна быть постепенной.
Прокинетические препараты
Прокинитические препараты (домперидон, метоклопрамид и цизаприд) могут усиливать давление нижнего пищеводного сфинктера, улучшать пищеводный клиренс и ускорять опорожнение желудка. Цизаприд доступен только к ограниченному применению в США из-за опасений связанных с сердечными аритмиями (см. ниже). Метоклопамид в 20-50% случаев вызывает слабость, беспокойство, тремор, паркинсонизм или позднюю дискинезию. Применяется по 10 мг 3-4 раза в сутки. Максимальная разовая доза 20 мг, суточная 60 мг.
Цизаприд. Хотя цизаприд обычно считался практически безопасным его недавнее широкое использование в США было связано с возникновением сердечных аритмий. Наиболее часто они развивались при приеме цизаприда в комбинации с препаратами ингибирующими цитохром Р-450 и повышают уровень цизаприда. В результате этого производитель частично ограничил использование этого препарата в США. Проведенные исследования по сравнению эффективности цизаприда 910 мг четыре раза в день) с антогонистами Н2-рецепторов (ранитидин 150 мг два раза в день) и циметидин (400 мг 4 раза в день) продемонстрировали их превосходство над плацебо и сходную эффективность в купировании симптомов ГЭРБ и излечении эзофагита [9, 18, 24]. Комбинация Н2-блокаторов с цизапридом дает лучший эффект, чем каждый из препаратов в отдельности, но уступает омепразолу [31].
Домперидон (мотилиум) по механизму действия сходен с метоклопрамидом, но не проникает через гематоэнцефалический барьер и, следовательно, не вызывает центральных побочных действий, но повышает уровень пролактина в крови. Применяется по 10 мг 3-4 раза в день. Не один из препаратов не дал хорошего терапевтического эффекта при тяжелых степенях эзофагита.
Роль Нр инфекции
В настоящее время роль Нр инфекции при ГЭРБ остается дискутабельной. Хотя согласно Маастрикским соглашениям ГЭРБ и является показанием к проведению эрадикационной терапии, далеко не все авторы с этим согласны. Ряд исследований показало, что эрадикация Нр не приводит к излечению рефлюкс-эзофагита, как и не имеет профилактической роли в плане его рецидива [32, 14]. Тот факт, что инфекция Нр может вызывать как усиление, так и снижение секреторной функции желудка делает ее роль в развитии ГЭРБ еще более дискутабельной. Данные некоторых авторов даже указывают на протективную роль Нр инфекции при ГЭРБ [10, 28, 30], за счет ощелачивающего действия, а в дальнейшем развитии атрофии слизистой.
Практически единственным фактором, оправдывающим эрадикационную терапию при ГЭРБ, является то, что хроническое применение PPI, на фоне существующей Нр инфекции, способствует развитию атрофического гастрита и метаплазии [3, 13, 16]. По данным Kuipers EJ [13] сравнивающего вероятность развития атрофического гастрита в группах пациентов с ГЭРБ и Нр инфекцией получавших омепразол или подвергшихся фундопликации, он развивался у 31% и 5% больных соответственно. Хотя другое исследование такой закономерности не обнаружило [20]. В свою очередь эрадикационная терапия не вызывает обострения или утяжеления ГЭРБ [15].
В нашей практике мы тестируем на наличие Нр и проводим эрадикацию пациентам с ГЭРБ только при условии наличия у них сопутствующего заболевания верхнего отдела ЖКТ связь которого с Нр инфекцией установлена (например язвенная болезнь) или при планировании хронического (более года) постоянного приема ингибиторов протонной помпы.
Новые направления фармакотерапии
По данным Ciccaglione et al препарат, снижающий число спонтанных расслаблении нижнего пищеводного сфинктера — баклофен в дозировки 10 мг 3 раза в сутки в течение месяца продемонстрировал значительное превосходство над плацебо, улучшение данных рН мониторинга пищевода и снижение тяжести симптомов ГЭРБ [5]. Была также отмечена хорошая его переносимость. Препарат ингибирует 34-60% спонтанных расслаблении нижнего пищеводного сфинктера и повышает его базальное давление [11]. Однако данных оправдывающее широкое применение баклофена в терапии ГЭРБ еще недостаточно.
Лечебные режимы
В настоящее время существуют два основных тактических подходов к лечению ГЭРБ, так называемые step-up и step-down. Первый применение наиболее слабых мер (модификация стиля жизни, антациды) в качестве первого этапа лечения с постепенным применением все более мощных препаратов при неэффективности (Н2-блокаторов, затем их сочетание с прокинетиками и только потом PPI). Второй вариант терапии предусматривает назначение наиболее эффективного лечения (PPI), позволяющего быстро купировать симптоматику, а затем снижать дозу лекарств и возможно переходить на более слабые препараты.
В нашей практике мы придерживаемся только step-down терапии т.к. считаем, что пациент обращается к нам для быстрейшего купирования беспокоящих его симптомов, что и должно быть достигнуто назначением группы препаратов, от которой можно ожидать лучшего эффекта. Вы не должны забывать о советах по изменению стиля жизни, но в сочетании с назначением стандартной дозы PPI. Что касается начала лечения с Н2-блокаторов, с последующим переходом, при необходимости, на PPI — вас за это не осудят, но есть ли в этом смысл? Н2-блокаторы имеют не меньшее число вероятных побочных эффектов, их цена не существенно ниже. Оставим их для терапии по требованию и ночных эпизодов рефлюкса. Правда существует весьма небольшая группа пациентов с рефлюкс-эзофагитом, рефрактерных к терапии ингибиторами протонной помпы, у которых достаточный контроль рН может быть достигнуть применением высоких доз Н2-блокаторов [17].
А как поступать с эндоскопически негативной ГЭРБ? Да точно также. Как было сказано выше, степень морфологических изменений в пищеводе плохо коррелирует с тяжестью симптоматики [6]. Более того, в этой группе больных часто наблюдается менее выраженный эффект от антисекреторной терапии с более длительным сохранением симптомов [8]. Необходимо помнить так же, что эффективность Н2-блокаторов при эндоскопически негативной ГЭРБ не превосходит таковую при эрозивном рефлюкс-эзофагите [6].
При тяжелом рефлюкс-эзофагите (С, D) рациональным является терапия наиболее мощным PPI (нексиумом) или максимальной дозой других ингибиторов протонной помпы.
При ночных эпизодах изжоги не смотря на применений PPI рационально добавить однократный вечерний прием Н2-блокатора. Антациды могут применяться как контролируемая пациентом терапия «по требованию».
Итак, мы придерживаемся сведущей тактики лечения при появлении нового пациента с ГЭРБ.
- Ингибиторы протонной помпы в стандартной дозе (в течении 2-4 недель при эндоскопически негативном рефлюкс-эзофагите и эрозивном эзофагите степени A, B и в течении 8 недель при его более тяжелых формах).
- При неэффективности (определяемой по сохранению симптоматики после 7-10 дней лечения или сохранению эндоскопической картины эзофагита) — повышение дозы PPI до максимальной или переходом на потенциально более эффективный PPI — нексиум.
- При неэффективности — рН-мониторирование на фоне лечения. Попытка перехода на высокие дозы Н2-блокаторов в сочетании с прокинетиками? Антирефлюксная операция?
- При эффективности — постепенное снижение дозировки вплоть до отмены препарата. Если симптомы рецидивируют — прием минимально эффективной дозы препарата (возможна терапия через день или терапия выходного дня), обсуждение возможности антирефлюксной операции.
Поддерживающая терапия
Исходя из хронической природы ГЭРБ существует необходимость поддерживающей терапии. Снижение дозы медикамента или попытка проведения поддерживающей терапии менее мощным, чем использовавшимся для лечения препаратом, часто приводит к высокой частоте рецидивов. Только у примерно 20% пациентов после проведения курсового лечения изменения стиля жизни и периодический прием антацидов достаточны для поддержания ремиссии. Н2 блокаторы и прокинетики малоэффективны для поддержания ремиссии у пациентов, у которых она была достигнута с использованием PPI [2]. Наиболее эффективна терапия низкими дозами PPI. Эффективность терапии выходного дня и приема препаратов через день дискутабельна.
Заключение
Медикаментозная терапия остается основой лечения ГЭРБ. Препаратами выбора в лечении и проведении долговременной поддерживающей терапии являются PPI. Роль Нр инфекции в развитии и естественном течении ГЭРБ, как и ее влияние на исход лечения до конца не ясны. Разработка новых препаратов и сравнение эффективности различных схем их применения является перспективным направлением дальнейшего улучшения качества лечения этой патологии.
Литература
1. Пиманов И.С. Эзофагит, гастрит и язвенная болезнь. Н. Новгород. — 2000.
2. Antonson CW, Robinson MG, Hawkins TM, et al. High doses of histamine antagonists do not prevent relapses of peptic esophagitis following therapy with a proton pump inhibitor. Gastroenterology 1990;98:A16.
3. Berstad AE, Hatlebakk FG, Maartmann-Moe H, et al. Helicobacter pylori, gastritis and epithelial cell proliferation in patients with reflux oesophagitis after treatment with omeprazole. Gut 1997;41:735-739
4. Castell DO, Kahrilas PJ, Richter JE, Vakil NB, Johnson DA, Zuckerman S et al. Esomeprazole (40 mg) compared with lansoprazole (30 mg) on the treatment of erosive esophagitis. Am J Gastroenterol 2002;97:575-83.
5. Ciccaglione AF, Bartolacci S, Marzio L. Effects of one month treatment with GABA agonist baclofen on gastro-esophageal reflux and symptoms in patients with gastro-esophageal reflux disease. Gastroenterology. 2002;122:A-196.
6. Dent J, et al. An evidence-based appraisal of reflux disease management the Genval Workshop Report. Gut 1998;44(Suppl 2):S1-S16 ( April ).
7. DeVault K, Castell D and The Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Updated Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Gastroesophageal Reflux Disease. Am J Gastroenterol 1999;94:1434-1442.
8. Fass R. Epidemiology and pathophysiology of symptomatic gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol.
9. Galmiche JP, Fraitag B, Filoche B, et al. Double-blind comparison of cisapride and cimetidine in treatment of reflux esophagitis. Dig Dis Sci 1990;35:649-55.
10. Haruma K, Mihara M, Kawaguchi H, et al. Low prevalence of Helicobacter pylori infection in patients with reflux oesophagitis [abstract]. Gastroenterology 1996;110:A130.
11. Holloway RH. GABA-B receptors and control of gastrointestinal motility. In: AGA Research Symposium: GABA-B receptor agonists as novel treatments of reflux disorders. Program and abstracts of Digestive Disease Week 2002; May 19-22, 2002; San Francisco, California.
12. Koehler RE, Weymean PJ, Oakley HF. Single- and double-contrast techniques in esophagitis. AJR 1980;135:15-9.
13. Kuipers EJ, Lundell L, Klinkenberg-Knoll EC, et al. Atrophic gastritis and Helicobacter pylori infection in patients with reflux oesophagitis treated with omeprazole or fundoplication. N Engl J Med 1996;334:1018-1022.
14. Labenz J, Malfertheiner P. Helicobacter pylori in gastro-oesophageal reflux disease: causal agent, independent or protective factor? Gut 1997;41:277-280.
15. Laine L; Sugg J Effect of Helicobacter pylori eradication on development of erosive esophagitis and gastroesophageal reflux disease symptoms: a post hoc analysis of eight double blind prospective studies. Am J Gastroenterol 2002 Dec;97(12):2992-7 (ISSN: 0002-9270).
16. Lamberts R, Creutzfeldt W, Struber HG, et al. Long term omeprazole therapy in peptic ulcer disease: gastrin, endocrine cell growth and gastritis. Gastroenterology 1993;104:1356-1370.
17. Leite LP, Just RJ, Castell DO, et al. Control of gastric acid with high dose H2-receptor antagonists after omeprazole failure: Report of two cases. Am J Gastroenterol 195;90:1874-7.
18. Lepoutre L, Van der Spek P, Vanderlinden I, et al. Healing of grade-II and III oesophagitis through motility stimulation with cisapride. Digestion 1990;45:109-14.
19. Lind T, Rydberg L, Kylebдck A, Jonsson A, Andersson T, Hasselgren G et al. Esomeprazole provides improved acid control vs. omeprazole in patients with symptoms of gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:861-7.
20. Lundell L, Havu N, Andersson A, et al. Gastric atrophy development and acid supression therapy revisited. Result of a randomised clinical study with long term follow up [abstract]. Gastroenterology 1997;112:A28.
21. Mann SG, Murakami A, McCarroll K, et al. Low dose famotidine in the prevention of sleep disturbance caused by heartburn after an evening meal. Aliment Pharmacol Ther 1995;9:395-401.
22. Ott DJ, Wu WC, Gelfand DW. Reflux esophagitis revisited: Prospective analysis of radiological accuracy. Gastrointest Radiol 1981;6:1-7. Koehler RE, Weymean PJ, Oakley HF. Single- and double-contrast techniques in esophagitis. AJR 1980;135:15-9.
23. Ott DJ, Chen YM, Gelfand DW, et al. Analysis of a multiphasic radiographic examination for detecting reflux esophagitis. Gastrointest Radiol 1986;11:1-6.
24. Richter JE, Long JF. Cisapride for gastroesophageal reflux disease: A placebo-controlled, double-blind study. Am J Gastroenterol 1995;90:423-30.
25. Robinson M, Yale J Biol Med 1999 Mar-Jun;72(2-3):169-72 (ISSN: 0044-0086).
26. Rоhss K, Hasselgren G, Hedenstrцm H. Effect of esomeprazole 40 mg vs omeprazole 40 mg on 24-hour intragastric pH in patients with symptoms of gastroesophageal reflux disease. Dig Dis Sci 2002;47:954-8.
27. Saco LS, Orlando RC, Levinson SL, et al. Double-blind controlled trial of bethanecol and antacid versus placebo and antacid in the treatment of erosive esophagitis. Gastroenterology 1982;82:1369-73.
28. Sehiguchi T, Shirota T, Horikoshi T, et al. Helicobacter pylori infection and severity of reflux oesophagitis [abstract]. Gastroenterology 1996;110:A755.
29. Tew S, Jamieson GG, Pilowski I, et al. The illness behavior of patients with gastroesophageal reflux disease with and without endoscopic esophagitis. Dis Esophagus 1997;10:9-15.
30. Vicari JJ, Peek RM, Falk GW, et al. The seroprevalence of cag A-positive Helicobacter pylori strains in the spectrum of gastro-oesophageal reflux disease. Gastroenterology 1998;115:50-57.
31. Vigneri S, Termini R, Leandro G, et al. A comparison of five maintenance therapies for reflux esophagitis. N Engl J Med 1995;333:1106-10.
32. Werdmuller BFM, Loffeld RJLF. Helicobacter pylori infection has no role in the pathogenesis of reflux esophagitis. Dig Dis Sci 1997;42:103-105. 135.
33. Wilder-Smith C, Rцhss K, Lundin C, Rydholm H. Esomeprazole 40 mg provides more effective acid control than pantoprazole 40 mg. J Gastroenterol Hepatol 2002;17 Suppl:A784.
34. Wilder-Smith C, Rоhss K, Claar-Nilsson C, Lundin C. Esomeprazole 40 mg provides faster and more effective acid control than lansoprazole 30 mg in patients with symptoms of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology 2002;122 4 Suppl 1:A200.
35. Wilder-Smith C, Claar-Nilsson C, Hasselgren G,Rоhss K. Esomeprazole 40 mg provides faster and more effective acid control than rabeprazole 20 mg in patients with symptoms of GERD. J Gastroenterol Hepatol 2002;17 Suppl:A612.
Источник
