Контроль качества стерильных лекарственных форм

Понятие стерильных лекарственных форм. Возможные источники загрязнения. Требования, предъявляемые к стерильным лекарственных формам. Требования к контролю качества. Постадийный контроль качества. Анализ современных методов контроля лекарственных средств.

Рубрика	Медицина
Вид	курсовая работа
Язык	русский
Дата добавления	21.11.2019
Размер файла	76,8 K

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Введение

Формирование фармацевтической науки и практики поставило на первый план проблему микробной чистоты лекарств. Это связано с тем, что микробное загрязнение несет в себе риск инфицирования пациентов и риск изменения самих лекарств, вплоть до появления их токсических агентов. Существует ряды лекарственных форм, требующих асептических условий приготовлений:

* инъекционные лекарственные формы, так как метод их введений связан с нарушениями защитного барьера организма;

* глазные лекарственные формы, так как слизистая оболочка глаза обладает повышенной чувствительностью к микроорганизму;

* лекарственные формы для лечений ожога и открытых ран — из-за чувствительностей раневой поверхности к микроорганизмам;

* лекарственные формы для новорожденных — из-за низкой устойчивости организма ребенка к инфекции;

* лекарственные формы с антибиотиками, что связано с возможными потерями их активностей в присутствиях микроорганизмов. [3]

Почти каждый человек рано или поздно прибегает к лекарственным препаратам, и многие постоянно нуждаются в медицинской помощи. Однако следует иметь в виду, что действие препаратов будет достаточно эффективным только в том случае, если они отвечают требованию параметров качества.

Мы говорим о качестве, которое должно быть включено в продукты (в данной ситуации речь идет о стерильной лекарственной форме для наружного применения) в процессе производства и контролируется на всех этапах его производства, как это определено правилами GMP. Строгие требования определены гуманитарными характеристиками продукта и спецификами производств.

Не секрет, что сфера обращений лекарств остается зоной повышенного риска. В связи с этим множество стран вводят строгие меры контроля на государственных уровнях в соответствии с нормами международного права. Это одна из немногих позиций глобального международного сотрудничества, где существует общая идеология — смещение акцента с контроля качества готовых продукций на обеспечения качества на всех этапах оборота наркотиков.

Несоблюдения асептических условий при производствах этих лекарственных форм может привести к опасным последствиям при употреблении некачественных лекарств. Это объясняет необходимость производства этапов контроля качества лекарственных форм асептического производства.

Цель курсовой работы: рассмотреть постадийный контроль качества лекарственных форм асептического изготовления.

Задачи курсовой работы:

· ознакомиться с понятием «асептика», рассмотреть возможные источники загрязнения лекарственных форм;

· ознакомиться с организацией асептических условий изготовления стерильных лекарственных форм в условиях промышленного производства;

· кратко рассмотреть стадии производства инъекционных лекарственных форм;

· установить, какие операции по контролю качества производятся на стадиях производства инъекционных лекарственных форм.

Предмет исследования -контроль стерильных лекарственных форм. Объект исследования — стерильные лекарственные формы.

Структурно работа состоит из введения, двух глав, заключения и списка литературы.

1.Теоретические основы стерильных лекарственных форм

1.1 Понятие стерильных лекарственных форм

К лекарственным формам для инъекции должны соответствовать такие требования: стерильность, отсутствия механических примесей, долговечность, апирогенность, отдельные растворы для инъекций — изотоничность, как указано в соответственных статьях или рецептах [7].

Парентеральные применения лекарств предполагают нарушения кожного покрова, что связано с возможным заражением патогенами и введением механических включений.

Стерильность инъекционных растворов, приготовленных в аптеке, обеспечивается в итоге неукоснительных соблюдений правил асептики, а также стерилизаций данных растворов. Стерилизация или удаление пыли — это полное уничтожение жизнеспособной микрофлоры в объекте.

Асептические условия производств лекарственных средств — это комплексы технологических и гигиенических мероприятий, которые обеспечивают защиты продуктов от попаданий в них микроорганизмов на всех этапах технологических процессов.

Асептические условия нужны при изготовлениях термолабильных препаратов, а также низкоустойчивых систем-эмульсий, суспензий, коллоидных растворов, то есть препаратов, не подлежащих стерилизациям.

Также не менее важны соблюдения правил асептики при приготовлениях лекарств, которые выдерживают термическую стерилизацию, так как данный метод стерилизаций не освобождает продукты от мертвых микроорганизмов и их токсинов, что может приводить к пирогенным реакциям при введении с такой наркотик.

Никаких механических примесей. Все инъекционные растворы не должны содержать механических примесей и должны быть полностью прозрачными. Инъекционный раствор может содержать частицы пыли, волокна материалов, используемых для фильтрации, любые иные твердые частицы, которые могут попасть в растворы из посуды, в которой они готовятся. Основной опасностью присутствия твердых частиц в инъекционном растворе является возможность закупорки кровеносных сосудов, которая может привести к смерти, если сосуды, которые питают сердце или продолговатый мозг, забиваются. Источниками механического загрязнения могут быть плохая фильтрация, технологические оборудования, в особенности его фрикционные части, окружающий воздух, персонал, плохо подготовленные ампулы.

Из данных источников в продукты могут попадать микроорганизмы, частицы металла, ржавчины, стекла, резины, угля, золы, крахмала, талька, клетчатки, асбеста.

Апирогенность — это отсутствие инъекционных растворов продуктов метаболизма микроорганизмов — так именуемых пирогенных веществ или пирогенов. Названия пирогены (от лат. Rug-heat, fire) получили за способности вызывать повышения температуры при приеме внутрь, возможно, порой падения артериального давления, озноб, рвоту, диарею.

При производстве инъекционных продуктов пирогены высвобождаются разными физико-химическими методами — посредством пропусканий раствора через колонки с активированным углем, целлюлозой, мембранными ультрафильтрами.

В соответствии с требованиями, растворы для инъекций не должны содержать пирогенных веществ. Чтобы обеспечить это требование, растворы для инъекций готовят на апирогенной воде для инъекции (или масле) с применением лекарств и иных вспомогательных веществ, не содержащих пирогены [3].

Классификации инъекционных растворов

Препараты для парентеральных применений классифицируются так:

— внутривенная инфузия препарата;

— концентраты для инъекций или внутривенных инфузий лекарств; — порошки для инъекций или внутривенных инфузий лекарств;

Инъекционные препараты представляют собой стерильные растворы, эмульсии или суспензии. Растворы для инъекций должны быть прозрачными и не содержать частиц. Инъекционные эмульсии не должны иметь признаков расслаивания. Суспензия для инъекций во время перемешивания должна быть довольно стабильной, чтобы обеспечивать необходимые дозы при введениях.

Препараты для внутривенного вливания представляют собой стерильные водные растворы или эмульсии с водой в качестве дисперсионной среды; должен быть свободен от пирогенов и, как правило, изотонической крови. Они предназначены для использования в больших дозах, поэтому они не должны содержать каких-то антимикробных консервантов.

Концентраты для инъекционных или внутривенных инфузионных препаратов представляют собой стерильные растворы, которые предназначены для инъекций или инфузий. Концентраты разбавляют до указанных объемов, и после разбавления полученный раствор должен соответствовать требованиям для инъекционных препаратов.

Порошки для инъекционных лекарств представляют собой твердый стерильный материал, помещенный в контейнер. При встряхиваниях с указанными объемами соответственной стерильной жидкости они быстро образуют либо прозрачный раствор без частиц, либо гомогенную суспензию. После роспуска они должны соответствовать требованиям для инъекционных наркотиков.

Имплантаты представляют собой стерильные твердые препараты, которые подходят для парентеральной имплантации по размеру и форме и высвобождают активные вещества в течениях продолжительного периода времени. Они должны быть упакованы в отдельные стерильные контейнеры.

В соответствии с инструкциями ГФХ, вода для инъекций, персиковые и миндальные масла применяются в качестве растворителя для приготовлений инъекционного раствора. Вода для инъекции должна соответствовать требованию статьи 74 ГФХ. Персиковые и миндальные масла должны быть стерильными, а их кислотные числа не должны превышать 2,5.

Растворы для инъекции должны быть прозрачными. Проверка производится при просмотрах в свете рефлекторных ламп и обязательных встряхиваниях сосуда с растворами.

Инъекционные растворы готовят массово-объемным методом: препарат забирают по весу (весу), растворитель — до необходимых объемов.

Количественные определения препаратов в растворах производится согласно инструкциям в соответственных статьях. Допустимые отклонения содержаний препарата в растворах не должны превышать ± 5% от указанного на этикетках, если иное не указано в соответствующей статье.

Исходные препараты должны соответствовать требованиям ГФХ. Хлорид кальция, кофеин-бензоат натрия, гексаметилентетрамин, цитрат натрия, а также сульфат магния, глюкоза, глюконат кальция и некоторые другие должны использоваться в качестве разновидности «для инъекций», которая имеет высокую степень чистоты.

Во избежания загрязнений пылью, а вместе с ней и лекарствами от микрофлоры, применяемыми для приготовлений инъекционного раствора и асептических препаратов, хранятся в отдельных шкафах в небольших банках, закрыты притертыми стеклянными пробками, защищены от пыли стеклянными колпачка ми. При заполнениях данных сосудов новыми порциями препаратов банка, пробка, колпачок должны быть тщательно вымыты и стерилизованы каждый раз.

Из-за очень ответственного метода нанесения и высокого риска ошибки, которые могут быть допущены во время эксплуатаций, приготовления инъекционного раствора требуют строгого регулирования и строгих соблюдений технологий.

Не допускаются одновременные приготовления нескольких инъекционных препаратов, содержащих различные ингредиенты или одинаковые ингредиенты, но в различных концентрациях, а также единовременные приготовления инъекционных и любого другого препаратов.

На рабочем месте при изготовлении инъекционных препаратов не должно быть никаких стержней с препаратами, не связанными с готовящимся препаратом.

В условиях аптеки особое значение имеет чистота посуды для приготовлений инъекционных препаратов. Для мытья посуды используют разбавленный в воде в виде суспензий 1: 20 горчичный порошок, а также свежеприготовленный раствор перекиси водорода 0,5-1% с добавлениями 0,5-1% моющих средств («Новости», «Прогресс» «Сульфанол» и иные синтетические моющие средства) или смесь 0,8-1% раствора моющего средства «Сульфанол» и тринатрийфосфата в соотношениях 1: 9.

Сначала посуду замачивают в моющих растворах, нагреых до 50-60 ° С, в течение 20-30 минут и сильно загрязненном — до 2 часов и больше, после чего их тщательно моют и ополаскивают поначалу несколько (4-5) раз. с водопроводной водой, а потом 2-3 раза с дистиллированной водой. После этого посуду стерилизуют в соответствиях с инструкциями ГФХ.

Токсичные вещества, необходимые для приготовления инъекционных наркотиков, взвешиваются контролирующим по рецепту в присутствии помощника и немедленно применяются последними для приготовлений препарата. Получая ядовитые вещества, помощник обязан удостовериться в том, что название штанги в рецепте, а также правильный набор гирь и взвешиваний.

Все без исключения инъекционные наркотики готовит помощник, последний обязан немедленно оформить контрольный паспорт (купон) с точным указанием наименований принимаемых ингредиентов препарата, их количества и личной подписи.

Все инъекционные лекарства перед стерилизацией должны проходить химический контроль на подлинность, а также в присутствиях химика-аналитика в аптеке и количественного анализа. Растворы новокаина, атропина сульфата, хлорида кальция, глюкозы и изотонического раствора хлорида натрия при любых обстоятельствах обязательно подлежат качественному (идентификационному) и количественному анализу.

Во всех случаях инъекционные препараты следует готовить в условиях наиболее ограниченного загрязнения препарата микрофлорой (асептические условия). Соблюдения данного условия являются обязательными для всех инъекционных препаратов, включая те, которые подвергаются окончательным стерилизациям.

Правильные организации работы по приготовлениям инъекционных препаратов предполагают заблаговременные обеспечения помощников достаточным набором стерилизованной посуды, вспомогательных материалов, растворителей, мазевых основ и т. д

1.2 Возможные источники загрязнения лекарственных форм

Объектами фармацевтического анализа являются не только лекарственные средства, но и лекарственное сырье, применяемое для изготовлений разных фармацевтических препаратов, чистота которых зависит от качества лекарств.

Почти все лекарства содержат установленные примеси посторонних веществ. Загрязнения лекарств разными примесями может не только уменьшить его терапевтический результат, но и вызвать нежелательные побочные эффекты препарата. Особенно опасны токсичные примеси, которые могут вызвать отравление организма.

Причины появления примесей в лекарствах могут быть разными и вполне естественными. Это плохая очистка сырья и побочных продуктов синтеза, а также механическое загрязнения (остатки фильтрующего материала — ткань, фильтровальная бумага, асбест и т. Д.), Остатки растворителей (спирт, вода и т. Д.). Источником загрязнения лекарственного средства могут быть примеси материалов, из которых изготовлено оборудование, используемое для изготовления лекарственного средства. Металлическое оборудование может быть источником опасных примесей в препарате, таких как свинец (из посуды), железо, медь, иногда цинк и самая опасная примесь — мышьяк. Примеси могут также появиться при нарушениях нужных условий для хранения лекарств. К примеру, при нарушениях правила хранений хлороформа для наркоза (на свету, при доступе к воздуху) происходят его окисления; Продукты окисленийя — фосген и соляная кислота — не только уменьшают его наркотические действия, но и могут приводить к отравлениям больного фосгеном.

Не которые лекарства требуют условий хранения, при которых исключается возможность влажности, так как влажность может приводить к гидролитическим разложениям или появлениям микроорганизмов. На пример, лекарственные средства, представляющие структуру сложных эфиров, в условиях влажности могут быть гидролизованы, не только снижают терапевтический эффект лекарственного средства, но порой продукты гидролиза могут быть токсичными.

К примеру, есть препараты в которых для выражения нужного действия должна непременно содержаться влага, к примеру сульфат магния (слабительное средство)

Весьма важно соблюдать установленные условия хранения для тех препаратов, которые включают в себя кристаллизационную воду, в особенности для препаратов, в состав которых входят ядовитые вещества (мышьяк, ртуть и др.) так, если в препарате мышьяка натрия арсенате *7 O выветрится кристаллизационная вода, а дозировка делается в расчетах на 7 молекул воды в молекуле препаратов, то при тех же дозировках больной получит большее количество мышьяка, чем это необходимо для лечебного эффекта в итоге чего могут произойти отравления организма.

Многие из этих источников загрязненных лекарств могут вызывать присутствие нелетучих примесей с высоким содержанием неорганических веществ (остатков золы). Так как зола в большинстве ситуаций не содержит таких вредных примесей, как тяжелые металлы, мышьяк, который рекомендуется проверить при анализе препарата. Государственная фармакопея допускает для каждого лекарственного вещества определенный предел содержания золы. Для установления допустимого предела примесей в препаратах в ГФ вводятся так именуемые эталонные растворы.

Одним из условий производства высококачественных стерильных продуктов является обеспечение качества лекарств путем введения, в первую очередь, принципов и правил надлежащих производственных практик. Ряды данных требований были установлены в ряде стран и назывались «Надлежащая производственная практика».

Надлежащая производственная практика является частью систем обеспечений качества, которая гарантирует, что продукции производятся и контролируются в соответствии со стандартами качества, требуемыми торговой лицензией, и соответствует своему назначению.

Чтобы обеспечить все показатели качества готовой стерильной продукции, должны быть соблюдены особые требования к технологическому процессам, чистоте производственных помещений, работе технологических оборудований, вентиляции и чистоты воздуха, системам подготовок основного сырья и вспомогательные материалы, чтобы минимизировать риск загрязнение микроорганизмами, частицами и пирогенными веществами. Имеются также установленные требования к персоналу и производственной санитарии. [11]

Асептика в отношениях технологии лекарств — это установленные условия труда, позволяющие максимально защитить лекарства от попаданий в них микроорганизмов. Асептические условия нужны при изготовлениях термолабильных препаратов, а также низкоустойчивых систем-эмульсий, суспензий, коллоидных растворов, т.е. препаратов, которые не подвергаются стерилизации.

Однако не менее важную роль играет соблюдения правил асептики при приготовлении лекарств, которые выдерживают термическую стерилизацию, так как данный метод стерилизаций не освобождает продукты от мертвых микроорганизмов и их токсинов, что может приводить к пирогенным реакциям при вводится с таким препаратом. [8]

Основными источниками загрязнения лекарств являются:

лекарственные и вспомогательные вещества, растворите ли. [6]

Изготовления стерильных лекарственных форм следует осуществлять в «чистых» помещениях. Это производственные помещения с чистым воздухом, нормализованным по содержанию механических частиц и микроорганизмов.

При производстве стерильных препаратов используются помещения разного класса чистоты. Всего 4 класса чистоты. На каждом этапе процесса класс чистоты строго регламентируется. Например, в помещениях 1-го класса чистоты проводятся технологические операции, требующие минимального риска загрязнения (производство и смешивание растворов в асептических условиях).

В помещениях 2-го класса чистоты осуществляется изготовление и фильтрация растворов, промывка ампул и бутылок, их сушка и стерилизация.

В помещениях 3-го класса чистоты проводится мойка и стерилизация тары и вспомогательных материалов.

В комнатах 4 чистоты проводят мытье стеклянных пробирок, изготовление ампул и т. Д. [11]

Все производственные помещения должны иметь гладкие внутренние поверхности (стены, пол, потолки) с минимальным количеством выступающих частей и ниш, должны быть непроницаемыми для жидкостей и легкодоступными для мытья и обработки дезинфицирующими средствами. Помещения для изготовления стерильных лекарственных средств подлежат дополнительным требованиям. Эти комнаты должны быть: без деревянных поверхностей; стыки между стенами, потолками и потолками должны быть закруглены; подвесные потолки и фильтры тонкой очистки должны быть герметичными; между комнатами разных классов чистоты должно быть переговорное устройство; вход персонала в чистую комнату должен осуществляться через воздушные шлюзы.

Требования к оборудованию:

* его поверхности должны быть гладкими, изготовлены из нетоксичного, коррозионно-стойкого металла;

* доступны для очистки и обработки дезинфицирующими средствами или стерилизации;

* оборудование должно иметь записывающие устройства для контроля параметров процесса;

* должны быть оснащены сигнальными устройствами для индикации неисправности.

Подготовка производственных помещений к работе заключается в выполнении комплекса мероприятий: влажная уборка, дезинфекция, УФ-облучение.

Воздушные фильтры и УФ-излучатели используются в промышленных помещениях для достижения необходимой чистоты воздуха. Последние представляют собой газоразрядные лампы низкого давления, испускающие ультрафиолетовые лучи с длиной волны 254 нм, соответствующей области наибольшего бактерицидного действия лучистой энергии.

Следующий источник заражения медикаментами — персонал. ГОСТ Р 52249-2009 определяет требования к личной гигиене персонала, спецодежды, а также обязанности персонала «чистых» помещений, например:

· Ограничить движение в помещениях чистоты классов В и С;

* не наклоняйтесь и не опирайтесь на открытый продукт;

* не поднимайте и не используйте предметы, которые упали на пол;

* избегать разговоров на посторонние темы и т. д. [2]

Для инъекционных наркотиков основными упаковочными материалами являются ампулы, флаконы, флаконы, резиновые пробки. Фармацевтические компании должны иметь инструкции о том, как подготовить эти материалы для использования, определить методы мытья и дезинфекции, а также методы контроля качества мытья и дезинфекции.

Для производства стерильных лекарств чаще всего используется вода для инъекций. Оборудование для закачки воды должно быть установлено и эксплуатироваться в соответствии с определенными правилами. Условия для производства, хранения и распределения воды должны препятствовать росту микроорганизмов, что достигается постоянной циркуляцией воды при температуре не ниже 80 ° С. [6]

Контроль качества лекарственных средств, осуществляемый по фармакопейным статьям (ОФС, ФС, ФСП), называется фармакопейным анализом. FFS — статья общей фармакопеи; ФС — фармакопейная статья; ФСП — фармакопейная статья о препарате конкретного производителя препарата.

Контроль качества химических реагентов, осуществляемый согласно соответствующей нормативно-технической документации (НТД), называется техническим анализом.

В соответствии с отраслевым стандартом — «Стандарты качества лекарственных средств». Основные положения «ОСТ 91500.05.001. 00-ФСП» о препарате под разделом «чистота» должны включать стандарты контроля механических, общих технологических и специфических примесей [12, 15].

Следует подчеркнуть, что общие технологически е примеси контролируются только в препаратах. В лекарственных средствах общие технологические примеси не определяются, поскольку при изготовлении лекарственных препаратов используются лекарственные средства, отвечающие требованиям фармакопеи. Поскольку при хранении лекарственных препаратов изменения содержания общих технологических примесей в них не происходит, нет необходимости контролировать эти примеси в лекарственных препаратах. Иная ситуация с контролем механических и специфических примесей. Поскольку механические и специфические примеси могут появляться в препарате как на стадии его изготовления, так и на стадии хранения, они контролируются во всех препаратах.

Целью фармакопейного анализа является рассмотрение возможности использования препарата в медицине и фармацевтической практике.

Лекарственные средства не имеют разновидностей, точнее, они имеют только одну квалификацию — «пригодны для использования в медицине и фармацевтической практике». Таким образом, фармакопейный анализ выполняет контрольную функцию.

Напротив, технический анализ химических реагентов и продуктов используется для установления их квалификации, кото рая может варьироваться. Таким образом, технический анализ выполняет квалификационную функцию.

Контрольная функция фармакопейного анализа определяет специфику формирования нормативных требований к чистоте лекарственных средств. Рациональный подход к стандартизации тестов на чистоту должен учитывать фармакологические свойства примесей, с одной стороны, и экономические показатели производства лекарственных препаратов, с другой.

Стандартизация чистоты лекарств и химических активов всегда осуществляется путем установления определенного предела содержания этой примеси. В фармакопейных статьях о препаратах всегда нормализован единственный предел содержания этой примеси.

Напротив, при нормализации чистоты химических реагентов несколько пределов содержания этой примеси нормализуются количеством квалификаций этого реагента. Фактическая квалификация химического реагента устанавливается после анализа выпущенной партии.

Как правило, стандарты и тесты на чистоту вводятся для потенциально опасных продуктов уничтожения лекарств, которые могут образоваться при производстве и хранении лекарств (специфических примесей), а также для общих технологических примесей, наличие которых может указывать на отклонение из правил организации производства. Выбор стандартов и аналитических методов контроля чистоты зависит от природы примеси.

Химические методы используются для контроля общих технологических примесей, а как химические, так и хроматографические методы используются для контроля конкретных примесей.

Допустимый предел этой примеси устанавливается разработчиком препарата при составлении нормативно-технической документации с учетом 2 основных факторов: безопасности и эффективности вводимого препарата, с одной стороны, и эффективности его производства., с другой.

И безопасность препарата, и стоимость его производства тесно связаны с его чистотой. Чем чище препарат, тем выше его безопасность и эффективность, но в то же время каждая дополнительная операция по очистке продукта приводит к увеличению его стоимости [4,11].

На этапах разработки технологии производства, доклинических и клинических исследований формируется определенный допустимый предел содержания этой примеси, что гарантирует безопасное и эффективное использование препарата при оптимальных затратах на его производство.

Предел содержания примесей может быть установлен двумя способами:

2) как проявление, наблюдаемое в определенных условиях испытаний.

В связи с использованием в фармакопейном анализе двух методов нормирования предельного количества примесей в лекарственных препаратах используются два метода их определения, а именно: эталонный и не эталонный методы определения предела примесей. В случае, когда предел содержания примесей установлен числом, для анализа используется эталонный метод. Когда предел содержания примесей указан как проявление, наблюдаемое при определенных условиях испытаний, используется метод без эталона.

Следует отметить, что неэтиловые химические методы используются не только для контроля общих технологических примесей, но и довольно часто для контроля конкретных.

Сравнивая возможности химических и хроматографических методов контроля конкретных примесей, следует отметить большую чувствительность и обоснованность хроматографических методов. Поэтому разработка хроматографических методов контроля специфических примесей является в настоящее время перспективной и актуальной задачей фармацевтической химии.

Однако для контроля общих технологических примесей хромато-графические методы малопригодны. Контроль общих технологических примесей осуществляется химическими унифицированными методами, изложенными в ГФХ и ГФХI в ОФС «Испытания на чистоту и допустимые пределы примесей». Это значит, что при разработке нормативных требований к чистоте лекарственных веществ необходимо для контроля общих технологических примесей использовать эти фармакопейные методы.

1.3 Требования, предъявляемые к стерильным лекарственных формам

К числу лекарственных форм (ЛФ), которые должны соответствовать требованию стерильности, относятся парентеральные, глазные ЛФ и ЛФ для новорожденных. В то же время первые две группы LF являются самыми популярными.

Анализ лекарственных средств (ЛС), представленных в настоящее время на отечественном фармацевтическом рынке, показывает, что количество парентеральных препаратов составляет 3132 наименования (18,7% от общего числа, перечисленных в Государственном реестре лекарственных средств). Они представлены в виде жидкости (растворы, суспензии, эмульсии, а также концентраты для приготовления растворов и суспензий) и твердого LF (порошки, лиофилизаты имплантатов).

Глазные ЛФ составляют около 1,5% от общего количества зарегистрированных лекарств (271 наименование), из которых 229 наименований выпускаются в виде глазных капель (около 85%), из которых 114 — лекарства отечественных производителей [2].

Ведущее положение среди парентеральных лекарственных форм занимают инъецируемые ЛФ (т.е. вводимые в организм в объеме менее 100 мл), составляющие около 50% всех парентеральных лекарственных средств. Однако инфузионные парентеральные препараты (вводимые внутривенно в объеме более 100 мл) наиболее четко отражают характеристики требований к парентеральным лекарственным формам из-за большого объема введения (до 2,5-3 л в сутки). В связи с этим должны соблюдаться требования, предъявляемые к лекарствам, применяемым вливанием.

В качестве жидких инфузионных препаратов используются настоящие растворы, растворы высокомолекулярных соединений (ВМС) и эмульсии. Следует отметить, что проведенный нами анализ указывает на использование ВМС не только в качестве вспомогательных веществ, которые обеспечивают необходимую вязкость раствора, но и в некоторых случаях в качестве действующих, позволяющих привести вязкость вводимого препарата в соответствие с вязкость плазмы крови.

По назначению инфузионные препараты делятся на 6 основных групп — регулирующие водно-электролитный баланс (регидратирующие), регулирующие кислотно-щелочной баланс, детоксикационные, гемодинамические (плазмозамещающие), растворы для парентерального питания и многофункциональные растворы [4]. Однако в самых больших объемах в организм человека вводятся плазмозамещающие растворы и препараты для парентерального питания (в частности, эмульсии для парентерального питания).

На отечественном фармацевтическом рынке насчитывается 17 эмульсий для парентерального питания, все они иностранного производства. Анализ частных нормативных документов по ним показывает, что их качественные показатели значительно различаются.

Такие показатели, как «Описание», «рН», «Извлекаемый объем», «Стерильность», «Бактериальные эндотоксины»/«Пирогенность», присутствуют в НД на все лекарственные препараты.

Характеристики размеров эмульсионных частиц приведены во всех изученных нормативных документах, но методология, нормативные требования и название раздела требуют унификации. Например, в НД есть такие названия этого показателя, как «Размер глобулы», «Размер частиц», «Диаметр капель масла». В этом случае способ определения индекса сокращается либо для определения среднего размера частиц, либо для определения распределения частиц эмульсии по размеру. Такие показатели как «Перекисное число», «Кислотное число», «Анизидиновое число» характеризуют качество эмульсий, но если в нормативных документах не предусмотрены требования к концентрации эмульсий и используемых для их производства масел и эмульгаторов, то возникают сомнения о необходимости включения этих показателей в нормативную документацию.

Показатель «Гомогенность», который встречается в нормативной документации только трех препаратов, характеризует фазовую стабильность эмульсии (препарат может выдерживать требования, если на поверхности эмульсии отсутствуют большие капли и нет признаков неоднородности) и, по нашему мнению, целесообразно включить его в список обязательных показателей.

Показатели «Теоретическая осмолярность» (расчетное значение) и «Осмолярность» приведены для 15 из 17 препаратов. В то же время эти показатели играют важную роль в определении качества лекарств в связи с высокими максимальными суточными дозами таких лекарств (от 2,5 л на среднюю массу тела взрослого человека 70 кг). Однако такой показатель, как «Теоретическая осмолярность», предполагает теоретический расчет осмотического давления на объем раствора (мОсм / л), в то время как показатель «Осмолярность» уже выражается в других единицах массы (мОсм / кг). На наш взгляд, это некое несоответствие, поскольку эмульсии имеют плотность, отличную от плотности воды, и им разрешено использовать показатель «Осмоляльность».

При исследовании нормативных документов по плазмозамещающим растворам было установлено, что их перечень в значительной степени совпадает с показателями, приведенными в нормативной документации по эмульсии для парентерального питания.

Как и в случае эмульсий для парентерального питания, для оценки качества плазмозамещающих растворов должен быть введен показатель «Осмоляльность». Однако анализ эталона этого показателя показывает, что он существенно отличается, находясь в диапазоне от 265 до 1290 мОсм / кг, что требует корректировки.

Характерно, что для этих решений предусмотрено определение таких показателей, как «Вязкость», «Относительная вязкость» и «Характеристическая вязкость». Однако, как и в случае осмолярности, стандарты для этих индикаторов не определены четко, и введение одного конкретного показателя не решено. По нашему мнению, можно говорить об определении только одного показателя — «Характеристическая вязкость», который может в полной мере отражать специфику инфузионных растворов ВМС.

Аналогично, еще четыре показателя, а именно «Распределение молекулярной массы», «Средняя масса низкомолекулярной и высокомолекулярной фракций», «Характеристическая вязкость низкомолекулярной и высокомолекулярной фракций» и «Средняя молекулярная масса», которые могут быть представленный одним индикатором — «Распределение молекулярной массы», для которого также должны быть определены соответствующие стандарты содержания высокомолекулярных и низкомолекулярных фракций, вызывают вопросы.

В зависимости от типа дисперсной системы глазные капли могут быть представлены: растворами низкомолекулярных и высокомолекулярных соединений (ВМС); суспензии; эмульсии и комбинированные системы [4].

Следует отметить, что в случае растворов ВМС речь может идти как о растворах, в которых ВМС являются вспомогательными веществами (наполнителями), так и о растворах, в которых ВМС являются активными веществами.

В общей структуре глазных капель, зарегистрированных в Российской Федерации, истинные растворы составляют 68,5%, растворы ВМС — 20% (из них 4% — растворы, в которых ВМС — активные вещества), суспензии — 4,7%, доля эмульсий — 0, 5% [2].

Анализ зарегистрированной нормативной документации на глазные капли показал разницу в показателях и нормативных требованиях к препаратам разных производителей в одной лекарственной форме.

Требования к глазным каплям варьируются в зависимости от состава препарата (характер действующего вещества, наличие наполнителей и т. Д.), Способа введения действующего вещества в раствор (раствор низкомолекулярных веществ, раствор КПЕС, суспензия, эмульсия и т. д.). Например, с точки зрения «осмоляльности» или «осмоляльности», измеренных только для 14 из 21 исследованных продуктов, растворы ГМС контролируются с точки зрения «вязкости», 5 препаратов в НД присутствуют, показатель «плотность», препараты в форма взвеси контролируется показателями «Размер частиц», «Осадок при устойчивости автомобиля к устойчивости или ресуспендируется», «Стойкость»; Качество эмульсий оценивается в терминах «Размер частиц», «Вязкость», «Мутность».

Показатели «Осмоляльность» или «Осмолярность» вызывают такие же вопросы, как и в случае инфузионных растворов.

Вязкость глазных капель является косвенным показателем пролонгации. Он должен превышать показатель вязкости слезной жидкости, составляющий от 1,02 до 1,93 ГПа. Нет четкого мнения о том, какой должна быть вязкость глазных капель. Однако в различных нормативных документах значение этого показателя неоправданно завышено, что свидетельствует о необходимости его нормализации. Считается, что вязкость глазных капель должна составлять 15-30 сПз [5].

В другом источнике сообщается, что увеличение проникновения лекарственного средства через роговицу является максимальным при вязкости раствора от 15 до 150 мПа. Дальнейшее увеличение вязкости приводит к снижению скорости дренирования, утолщению слезной пленки и препятствует движению век [7]. Введение слишком большого количества пролонгатора может привести к раздражению, ухудшению зрения и кристаллизации полимера на ресницах [8].

ГФ XI и зарубежная фармакопея не регулируют вязкость глазных капель, но в общих монографиях указывается, что вспомогательные вещества, повышающие вязкость растворов с целью пролонгирования действия препарата, могут вводиться в состав капель [6 , 9].

В качестве глазных капель могут быть использованы поливиниловый спирт и полочки-самеры, полисахариды (гиалуроновая кислота) и производные целлюлозы (метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза), декстран, ксантан и другие мукоадгезивные полимеры, например, производные полиакриловой кислоты или хитозан , может адсорбироваться на поверхности конъюнктивы или роговицы, что является дополнительным преимуществом [7].

Показатели «Вязкость», «Мутность» и «Размер частиц» также должны быть унифицированы, как в случае парентерального ЛФ.

Таким образом, проведенное исследование позволяет сделать вывод о том, что при составлении статей Общей фармакопеи «Офтальмологические лекарственные формы» и «Лекарственные формы для парентерального применения» следует включать соответствующие показатели качества и методы их определения с обязательным указанием стандартизированных значений, отражающих характеристики конкретных лекарственных форм.

2.Анализ контроля качества стерильных лекарственных форм

2.1 Требования к контролю качества стерильных лекарственных форм

ГФ предъявляет особые требования к стерильным, асептически производимым лекарственным формам.

Требования изложены в:

— Фармакопейные статьи: «Formic medicamentorum projectionibus», «Guttae ophthalmicae», «Aqua projectionibus»;

Приложения: «Стерилизация и проверка стерильности, Тест на микробиологическую чистоту», «Тест на пирогенность».

Стерильные растворы фармацевтического производства включают в себя: растворы для инъекций и инфузий, глазные капли, офтальмологические растворы для ирригации, все растворы для новорожденных, некоторые растворы для наружного применения. Контроль качества осуществляется в соответствии с требованиями ГФ «Руководство по производству стерильных растворов в аптеках» и утвержденным Приказом № 214 «Инструкция по контролю качества лекарственных средств, выпускаемых в аптеках».

Производство стерильных растворов не допускается при отсутствии данных о химической совместимости ингредиентов, входящих в их состав, о технологии изготовления и режиме стерилизации, а также при отсутствии методов их полного химического контроля. Очищенная вода, вода для инъекций, лекарственные препараты, вспомогательные материалы, используемые для приготовления стерильных растворов, должны соответствовать требованиям ГФ и др. НД. Перед стерилизацией растворы для инъекций и инфузий подвергаются полному химическому контролю. После стерилизации растворы снова контролируются по внешнему виду, значению pH, подлинности и количественному содержанию каждого ингредиента. Один флакон выбирается из каждой серии инъекционных растворов для тестирования.

Микробиологический контроль на стерильность и пирогенность. Тесты растворов для инъекций и инфузий проводятся в соответствии с ГФX1, а контроль на механические включения — в соответствии с Инструкцией. В Инструкции по контролю инъекционных и офтальмологических растворов и глазных капель, внесенных в аптеку, включено механическое включение порядка контроля (первичного и вторичного).

Первичный контроль (перед стерилизацией) проводится после фильтрации и упаковки растворов. Каждая бутылка видна. При обнаружении механических включений повторно фильтруется, просматривается, закрывается, маркируется, стерилизуется.

Вторичному контролю (после стерилизации) подвергаются все 100% флаконов, прошедших стадию стерилизации, до их оформления и упаковки. Асептически приготовленные растворы просматриваются только один раз (после пролитой или стерилизующей фильтрации).

Контроль за отсутствием механических включений осуществляет фармацевт-технолог, руководствуясь разделами Инструкции, в которых описываются условия и методы контроля.

При наличии механических включений флаконы (флаконы) помещаются отдельно в специальный контейнер. Они считаются отклоненными, потому что они не отвечают требованиям ГФ, НД, приказам и инструкциям Министерства здравоохранения. В то же время проверяется объем раствора в упаковке и качество укупорки. Хранить стерильные растворы следует в условиях, соблюдение которых требует физико-химических свойств входящих в них компонентов, и не более установленного срока годности. По истечении срока их действия они подлежат изъятию. Повторная стерилизация не допускается.

Необходимость асептического изготовления лекарственных форм связана со следующими обстоятельствами:

— способ введения перечисленных растворов: нарушение защитных барьеров организма (кожи, слизистых оболочек), нанесение растворов на поверхность или в полость организма, которые не содержат микроорганизмов, или на слизистую оболочку глаза характеризуется повышенной чувствительностью к микроорганизмам;

— низкая устойчивость организма детей до 1 года к инфекции;

— уничтожение активных веществ (антибиотиков) ферментов микроорганизмов в лекарственных формах и, как следствие, потеря эффективности лекарств.

Для обеспечения асептики необходимо учитывать источники микробной контаминации лекарств, а именно:

— воздух; — поверхность оборудования и помещений; — персонал;

— вспомогательные и упаковочные материалы; — лекарственные вещества.

Поэтому в аптеке, производящей стерильные лекарственные формы, необходимо иметь:

— участки асептического блока;

— оборудование для поддержания асептических условий, в том числе воздушный шлюз, ламинарный бокс, бактерицидные облучатели, маты для чистки обуви;

— устройства кондиционирования, фильтрации и стерилизации.

Порядок должен соблюдаться:

— обработка помещений и оборудования;

— обучение персонала работе в асептических условиях;

— обработка, мойка тары и вспомогательных материалов;

— стерилизация лекарств, вспомогательных веществ, тары и материалов.

2.2 Постадийный контроль качества стерильных лекарственных форм

Производственный процесс сложен и делится на два потока: основной и параллельный основному. Этапы и операции основного производственного потока:

(I) производство ампул:

1. производство ампульного стекла;

2. калибровка ампулы стеклянной трубки;

3. промывка и сушка ампульного стекла;

4. изготовление флаконов.

(II) подготовка ампул для заполнения:

1. разрезание ампул капилляров;

3. мытье флаконов;

4. сушка и стерилизация ампул;

5. оценка качества ампул.

1. заполнение ампул раствором;

2. герметизация ампул;

4. контроль качества после стерилизации;

5. маркировка, упаковка готовой продукции;

6. регенерация отбракованных капсул. [7]

(I) производство ампул:

1) Изготовление ампульного стекла: капля производится из жидкой стеклянной массы по специальным линиям 2-8-50 фирмы Tungsram (Венгрия) путем вытягивания установленных на стекловаренных печах. Длина труб должна составлять 1500 ± 50 мм, наружный диаметр от 8,0 до 27,00 мм, что регулируется изменением количества стекла на формовочном устройстве, изменением величины давления воздуха и скорости вытягивания.

Основными требованиями к стеклу являются: отсутствие различных включений, чистота наружных и внутренних поверхностей, стандартные размеры; трубы должны быть цилиндрическими и прямыми.

Дефекты стеклянных трубок в основном определяются качеством стекла. Стекло, которое получается в промышленных печах, всегда имеет определенные включения, которые можно разделить на три типа: газовые, стекловидные и кристаллические.

Газовые включения характеризуются наличием различных газов в стекле, которые могут иметь форму пузырьков (видимые включения) и растворяться в стекле (невидимые включения). Размер пузырьков, видимых невооруженным глазом, варьируется от десятых до нескольких миллиметров. Самые маленькие пузырьки называются «мошки». Пузырьки могут содержать разные газы или их смеси: O2, Co, CO2 и т. Д. В стекле иногда образуются сильно вытянутые пузырьки, которые называются полыми капиллярами. Причинами газовых включений могут быть: неполное удаление газообразных продуктов разложения зарядных элементов при его варке, попадание воздуха в стеклянную массу и т. Д. Такие компоненты стекла, как карбонаты, сульфаты, нитраты, вызывают обмен и другие реакции с выделением газов которые остаются внутри стекла.

Меры по предотвращению появления газовых пузырьков включают в себя: правильный подбор материалов, использование оптимального количества стеклобоя, соблюдение технологического режима варки стекла.

Кристаллические включения (камни) являются основным дефектом стекла. Они снижают механическую прочность и термостойкость изделий из стекла, ухудшают его внешний вид. Их размер варьируется в пределах нескольких миллиметров. Под воздействием высокой температуры они могут плавиться, образуя стекловидные капельки. [11]

2) калибровка стекла: для ампул одной партии (серии) необходимо использовать пробирки одинакового диаметра и с одинаковой толщиной стенки, чтобы все ампулы производимой серии имели одинаковый объем. Для этого они калибруются, то есть сортируются по внешнему диаметру. Точность калибровки дротиков зависит от стандарта выпускаемых ампул и в равной степени от механизации и автоматизации производства ампул.

Калибровку стеклодрота проводят на машине Н. А. Филипина. Стеклянные трубки 8 по направляющим 1 скатываются до упора 6, откуда при помощи захватов 5 ступенчато подаются на калибры 3. Если диаметр трубки больше отверстия калибра, то при следующем такте трубка поднимается захватами вверх на следующий калибр и т. д. Захваты укреплены на общей планке 4, совершающей при помощи привода 7 движение по «восьмерке» в направлении расположения калибров, что обеспечивает перенос стеклянной трубки с одного калибра на другой. Трубки, диаметр которых соответствует размеру калибра, по наклонным направляющим скатываются в накопитель 2, откуда поступают на мойку. Стеклодрот калибруют по диаметру с интервалом 0,3-0,5 мм в двух точках на расстоянии 700 мм. [8]

3) Мойка и сушка стекла: после калибровки дротик попадает в мойку. В основном, стеклянные трубки должны очищать стеклянную пыль, которая образуется при ее изготовлении. От основной массы загрязнений легче отмыть капельки, а не готовые ампулы. Стеклянные трубки промывают или в установках камерного типа, в которых одновременно и сушат трубки, или в горизонтальной ванне с ультразвуком.

4) изготовление ампул: ампула формируется на специальной машине «Амбег». Производительность машин для формования ампул в диапазоне от 2000 до 5000 флаконов в час. Машины IO-8 Tungsram (Венгрия) широко используются на отечественных предприятиях фармацевтической промышленности. Внутри базовой рамы машины находится привод непрерывно вращающейся карусели, несущий 16 пар вертикальных верхних и нижних шпинделей (патронов). На верхней плите карусели с накопительными барабанами для автоматической загрузки труб верхнего шпинделя карусель закреплена внутри стационарной горелки. Крышки карусели совершают качательные движения вокруг своей оси по кольцу, которое перемещается внутрь горелки. Кольцо также содержит устройства для формирования зажима ампулы, капилляра и других необходимых инструментов. В центральной зоне карусели установлена ??труба для всасывания и отвода горячих газов, образующихся при работе машины. В нижней части на выходе из готовых ампул могут быть расположены устройства для разрезания, сортировки и установки в кассету готовых ампул.

Трубы загружаются в бочки для хранения и проходят через 6 позиций последовательно:

I. трубки подаются из барабана для хранения в картридж, а их длина задается с помощью ограничителя. Верхний патрон сжимает трубку, оставляя ее на постоянной высоте;

II. к трубе подгоняют вытяжную горелку с широким пламенем и нагревают ее площадь для растяжения. В это время нижний картридж, двигаясь на копировальном аппарате, поднимается и зажимает нижнюю часть трубки;

III. После нагревания стекла нижний картридж опускается вниз, а размягченная часть трубки растягивается, образуя капиллярную ампулу;

IV и V. Далее резак с острым пламенем срезает уже готовую ампулу, одновременно формируя (паяя) дно последующей ампулы;

VI. При дальнейшем вращении ротора (карусели) зажимы нижнего картриджа открываются и готовые ампулы выгружаются в поддон для хранения. Трубка с герметичным дном подходит для ограничительной остановки 1-го положения, и цикл машины повторяется.

Недостатком этого способа является образование вакуума внутри ампул при их охлаждении до комнатной температуры. При вскрытии капилляра образуются фрагменты и стеклянная пыль засасывается в ампулу. Для решения этой проблемы на Московском химико-фармацевтическом заводе №1 было предложено нанести кольцевой риск (разрез) на капилляр ампулы с последующим нанесением на нее специального состава для удержания фрагментов. [11]

(II) подготовка ампул для заполнения:

1) Капиллярная резка ампулы: процесс открытия ампулы состоит из двух операций: нанесение риска режущего инструмента на внешнюю поверхность капилляра и разрушение его в месте разреза. Разрез производится алмазными или карборундовыми (SiC) дисками или прутьями. Кассета с ампулами вставляется в бункер 1. Ампулы попадают в отверстие вращающегося барабана 2, которое подводит каждую ампулу к планке для обрезки капилляров 3. В этот момент вращающийся в противоположном направлении барабан зубчатой ??резины диск 4 дает ампуле вращательное движение, а стержень вызывает равномерный удар по капилляру. После этого капилляр разрывает прерыватель 5 и открытая ампула на лотке 6 поступает в приемник. За 8 часов машина режет до 100 000 маленьких ампул. [8]

2) отжиг: изготовленные на стеклоформующих автоматах и набранные в кассеты ампулы подвергают отжигу для снятия внутренних напряжений в стекле, образующихся из-за неравномерного распределения массы стекла и неравномерного охлаждения ампул в процессе изготовления. Напряжения, возникающие в стекле, тем больше, чем сильнее при охлаждении перепад температуры между наружным и внутренним слоями стекла. Таким образом при резком охлаждении напряжения в стремящемся сократиться внешнем слое стекла могут превысить предел прочности, в стекле возникнут трещины, и изделие разрушится.

Вероятность появления микротрещин в стеклянных флаконах увеличивается при термической стерилизации.

Источник