Клиническая эффективность лекарственного препарата

«Ненавредин». Почему мы пьем таблетки, которые не помогают?

Михаил Макматов-Рысь

В России есть серьезная проблема с неэффективными препаратами. Об этом много говорилось в СМИ и даже на заседании РАМН в 2007 году, но в реальности ситуация практически не меняется — полки аптек заставлены лекарствами с сомнительной эффективностью, о которой покупателей не предупреждают.

К тому же и врачи любят выписывать проверенные временем советские схемы лечения, укреплять иммунитет и бороться с дисбактериозом при помощи волшебных пилюль. Более того, препараты с сомнительной эффективностью встречаются даже в официальных клинических рекомендациях.

Статистика не даст соврать: по данным исследования DSM Group, на медикаменты с недоказанной эффективностью в 2016 году государство потратило 20 % всего бюджета (70 000 000 000 рублей), направленного на закупку лекарств. В 2018 году в топ-10 препаратов по объему продаж вошли 5 лекарств с сомнительной эффективностью и безопасностью.

Как проверяют эффективность лекарств?

Чтобы лекарственный препарат был признан эффективным и безопасным регулирующими органами в США и Европе, он проходит долгий и тернистый путь. Сначала вещество-кандидат тестируют на клетках (в пробирке/in vitro) и животных (in vivo), и если получают хорошие результаты, то начинают исследования на людях. Клинические исследования проходят в 4 фазы, включают сотни (для I и II фазы) и тысячи участников (для III и IV фазы), среди которых есть как здоровые добровольцы, так и пациенты с заболеваниями.

В этом видео от Общества по изучению рака Великобритании (Cancer Research UK) рассказывается о фазах клинических исследований.

(Осторожно, ролик на английском!)

В качественных исследованиях эффективность лекарства сравнивается с «пустышкой» (плацебо) или другим препаратом, признанным эффективным при данной болезни. Участники распределяются в группы случайным образом (рандомизация), при этом ни врач, ни пациенты не знают, какой группе досталось лекарство, а какой — плацебо. Такие исследования должны проводиться независимыми организациями, не связанными с компанией-производителем. Все это помогает бороться с ошибками и предвзятостью.

Далее несколько исследований по одной тематике анализируют в систематических обзорах и метаанализах — они являются вершиной доказательной медицины и дают самые точные данные об эффективности лекарств. На последнем этапе группа экспертов-врачей, опираясь на проведенные клинические исследования, принимает решение: включать ли лекарство в рекомендации по лечению конкретной болезни и какой уровень ему присвоить (от А до D).

Таблица уровней доказательности клинических исследований. На вершине — метаанализы и рандомизированные контролируемые исследования.

Препарат должен пройти все этапы: лекарства, проверенные только в пробирке и/или на животных, не могут считаться эффективными и безопасными без полноценных клинических исследований.

Все эти этапы требуют огромных временных и финансовых затрат. Кроме того, исследование нового лекарства — всегда риск, ведь препарат может оказаться неэффективным или токсичным и «вылететь» на любом из этапов.

В этой связи всегда хорошо бы помнить о талидомидовой катастрофе. В 1950-х в 46 странах мира появился талидомид — противорвотный и успокоительный препарат, эффективно помогавший при токсикозе беременным женщинам. По стандартам того периода, лекарство тестировалось на мышах и здоровых добровольцах, причем оно показало хорошую безопасность и незначительные побочные эффекты даже при многократном увеличении дозы. Выяснилось, что мыши (а не добровольцы), на которых изначально тестировали препарат, оказались нечувствительны к талидомиду — их потомство было здоровым. Однако специально на беременных женщинах его действие не изучалось. Позднее, в 1961 году, немецкие и австралийские врачи пришли к выводу, что прием талидомида во время беременности вызывает тяжелые врожденные дефекты. Препарат отозвали с рынка. Однако он успел навредить: с 1957 по 1961 год из-за талидомида родилось более 10 000 детей с пороками развития конечностей, лица и внутренних органов, почти 40 % младенцев погибли из-за тяжелых дефектов. Выяснилось, что испытуемые, на которых проводились первоначальные исследования, оказались нечувствительны к талидомиду, и их потомство было здоровым. После этой катастрофы требования к регистрации лекарств были пересмотрены.

Что такое препараты с недоказанной эффективностью?

Это лекарства, которые не прошли вышеописанный путь. Причин тому несколько: либо их эффективность и безопасность не проверялись в качественных исследованиях, либо в ходе них препараты были признаны неэффективными. Такие лекарства не встретить в международных базах данных и рекомендациях по лечению.

Небольшой (и далеко не полный) список популярных лекарств с сомнительной эффективностью:

иммуностимуляторы/иммуномодуляторы и некоторые противовирусные средства: амиксин, ингавирин, кагоцел, арбидол, полиоксидоний, панавир, галавит;

препараты, защищающие печень (гепатопротекторы): карсил, эссенциале, фосфоглив;

препараты для улучшения работы памяти и мозга (ноотропы): церебролизин, фенотропил, фенибут, пирацетам, глицин;

антиоксиданты и средства, «выводящие токсины» (детоксиканты): мексидол, милдронат, реамберин, ремаксол;

ферменты: вобэнзим, лонгидаза;

гомеопатия: анаферон, оциллококцинум, стодаль, импаза;

средства советской медицины: корвалол, валокордин, валидол, дибазол.

Подробный перечень препаратов с сомнительной эффективностью приведен на портале Encyclopatia. Он является наиболее полным в рунете и неплохо аргументирован, хотя редко обновляется, и в нем могут встречаться ошибки.

Конечно, медицина не стоит на месте, и можно предположить, что эффективность и безопасность сомнительных препаратов может быть доказана в качественных исследованиях годы спустя. Но это будет возможно только после ужесточения проверки исследований и регистрации лекарств в России. А тем временем такие препараты уже лежат на полках аптек и успешно продаются. Это плохо, потому что:

мы не можем быть полностью уверены в их безопасности (она специально не проверялась, и мы слепо верим «опыту многолетнего использования»);

несмотря на эффект плацебо, принимая неэффективные лекарства, мы откладываем настоящее лечение и можем «запустить» болезнь;

мы впустую тратим деньги, на которые можно было бы купить что-то эффективное или проконсультироваться у грамотного врача.

Как понять, что передо мной препарат с недоказанной эффективностью?

Придется запастись терпением и вооружиться онлайн-переводчиком. Если вы знаете название лекарства только на русском, переведите его через обычный google translate или multitran. Затем попробуйте поискать препарат в авторитетных базах данных лекарств Drugs.com, Rxlist, на сайте Medscape. Также стоит заглянуть на СlinicalTrials.gov, где собраны данные о клинических исследованиях, и на сайт Кокрановской библиотеки, которая выпускает качественные систематические обзоры. Если вы ничего не нашли, в эффективности и безопасности препарата можно смело сомневаться.

по теме

Лечение

А это поможет? Насколько безопасен секс с антисептиками

Наконец, можно поискать информацию на PubMed, но эта база данных требует продвинутых навыков поиска и критического отношения к результатам. Например, в ответ на запрос «arbidol» (или «umifenovir») поисковик может выдать сотни публикаций, но большинство из них — исследования в пробирке и на животных, которые ничего не говорят о клинической эффективности лекарства.

Достоверных источников на русском языке немного: например, сайты АЛГОМ или MedSpecial. Все-таки мировая наука официально говорит на английском языке, и без него сложно ориентироваться в массивах медицинской информации.

Но почему они до сих пор продаются, а врачи их выписывают?

К сожалению, в России пока нет строгих требований к регистрации новых лекарств. Исследования может проводить сама компания-производитель препарата, которая, безусловно, заинтересована в хорошем результате. Организация и качество этих исследований практически не контролируются, а их результаты приравниваются к эффективности лекарства и принимаются Минздравом.

Однако это не относится к международным клиническим исследованиям, в которых участвуют несколько стран и тысячи пациентов, — в них, напротив, все очень строго.

Например, производитель зарегистрированного в РФ иммуномодулятора Галавит подтверждает его эффективность при десятке различных заболеваний (от тонзиллита до простатита) исследованиями с сомнительным качеством, проведенными на десятках пациентов. При поиске в международных базах данных ничего (кроме тех же отечественных работ, переведенных на английский язык) найти не удается.

по теме

Лечение

Что такое БАДы и насколько они безопасны? Разбираемся, чем они отличаются от лекарств

Кроме того, многие лекарства с сомнительной эффективностью до сих пор включены в ЖНВЛП и активно рекламируются — это большой бизнес. Так, в списке жизненно необходимых препаратов встречаются сомнительные милдронат (мильдоний), церебролизин, цитиколин, тилорон (он же амиксин), меглюмина натрия сукцинат (реамберин), фосфолипиды + глицирризиновая кислота (фосфоглив, эссенциглив), пирацетам и многие другие.

Вопрос с врачами более сложный. С одной стороны, некоторые доктора попросту некомпетентны: они не хотят развиваться и читать современную литературу, верят мифам, рекламе, представителям фармкомпаний, кафедральным методичкам. Иногда руководители отделения, в котором работает врач, заставляют выписывать устоявшиеся схемы с неработающими лекарствами, следовать «традициям клиники» и «отечественной школе» и ругают за отсутствие назначений в медицинской карте.

Однако в ряде случаев даже грамотные врачи могут предложить принимать неэффективный препарат. Это возможно в случаях, когда:

все доказанные методы лечения оказались неэффективны или плохо переносились пациентом;

больному рекомендована травматичная операция или токсичный препарат, но он отказывается от них;

у пациента редкая болезнь, проведено мало (или не проведено вообще) рандомизированных клинических исследований, а рекомендации по лечению не разработаны.

Источник

Нестероидные противовоспалительные препараты: взгляд клинического фармаколога

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к наиболее часто используемым лекарственным средствам как среди рецептурных препаратов, так и среди средств безрецептурного отпуска. Однако широкий спектр терапевтического действия и высокая клиническая эффективность имеют и обратную сторону.

Введение

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к наиболее часто используемым лекарственным средствам как среди рецептурных препаратов, так и среди средств безрецептурного отпуска, т. е. применяемых самими пациентами для самолечения без назначения врачом. Частота использования НПВП в клинической практике обусловлена спектром их фармакологических эффектов: обезболивающим, противовоспалительным, жаропонижающим, антиагрегационным (ацетилсалициловая кислота). Однако широкий спектр терапевтического действия и высокая клиническая эффективность имеют и обратную сторону: НПВП входят в группу лекарственных препаратов, наиболее часто вызывающих нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с токсическим действием, гиперчувствительностью, лекарственными и пищевыми взаимодействиями. Поэтому перед клиницистом стоит непростая задача: подбор НПВП для конкретного пациента.

Выбор лекарственного препарата осуществляется по определенному алгоритму.

• Определение показания к применению лекарственного препарата, которое обусловлено клиническим диагнозом пациента: основное заболевание, наличие коморбидной патологии, осложнения, сопутствующие заболевания. Большое значение имеет оценка факторов риска развития осложнений лекарственной терапии: аллергологический анамнез; ранее выявлявшиеся симптомы непереносимости лекарственных препаратов; сопутствующая терапия, в т. ч. применение фитопрепаратов, витаминных препаратов, безрецептурных средств, БАДов; диетические пристрастия пациента, злоупотребление алкоголем, курение.
• Определив показание («проблему» пациента), врач выбирает группу лекарственных препаратов и конкретный лекарственный препарат внутри этой группы, исходя из критериев эффективности, безопасности, стоимости и удобства применения.
• Определившись с выбором конкретного лекарственного препарата, врач выбирает режим применения препарата: дозу, частоту применения, длительность терапии.
• Врач объясняет пациенту в доступной форме, что с ним и почему появились беспокоящие его симптомы, предоставляет информацию о возможных немедикаментозных методах коррекции патологического состояния, объясняет пациенту, почему выбран этот лекарственный препарат и на что должен обращать внимание пациент при использовании данного препарата, при появлении каких симптомов он должен обратиться незамедлительно к врачу и даже прекратить прием препарата. Почти 50% случаев неэффективности фармакотерапии обусловлено низкой комплаентностью пациентов, поэтому так важно достижение сотрудничества с пациентом, соблюдение им регламента лекарственной терапии.
• Сам врач в процессе лечения оценивает эффективность и безопасность проводимой фармакотерапии, решает вопрос о показаниях к назначению протективной терапии, прекращению/пролонгированию лечения при достижении поставленной цели или смене препарата при его неэффективности.

Выполнение этого алгоритма возможно только в случае, если врач хорошо знает показания к применению и клинико-фармакологические свойства выбранного лекарственного препарата.

Особенности применения НПВП в клинической практике

Как уже указывалось выше, основные фармакодинамические эффекты НПВП: анальгетический, противовоспалительный, жаропонижающий. Таким образом, препараты этой группы применяются при заболеваниях костно-мышечной системы, суставов, послеоперационной боли, головной боли напряжения, мигрени, дисменореи, почечной и печеночной коликах, синдроме хронической боли, простудных заболеваниях, лихорадке.

Эффективность лекарственного препарата определяется рядом факторов: механизмом действия, биодоступностью (процент от принятой дозы, поступивший в системный кровоток), особенностями метаболизма, концентрацией в крови и тканях организма, скоростью развития терапевтического эффекта и длительностью его удержания. Безопасность применения лекарственного препарата зависит от механизма действия и особенностей метаболизма, выведения препарата, его способности вступать в лекарственные взаимодействия.

Механизм действия НПВП обусловлен их способностью ингибировать фермент циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2) в очаге воспаления (рис. 1). Именно ЦОГ-2 принимает участие в образовании провоспалительных простагландинов, которые потенцируют активность медиаторов воспаления (гистамина, серотонина, брадикинина), активирующих болевые рецепторы; участвуют в управлении активностью центра тепловой регуляции, способствуют клеточной пролиферации, мутагенезу и деструкции [1, 2]. При этом НПВП блокируют и циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1), которая присутствует во всех органах и обеспечивает нормальные физиологические процессы (синтез защитной слизи желудка, некоторые этапы кроветворения, фильтрации и реабсорбции в почках). Существует также и «конститутивная» ЦОГ-2, которая в высоких концентрациях обнаруживается в головном мозге, костях, органах женской половой системы, почках, обеспечивая их нормальное функционирование.

Дополнительными механизмами противовоспалительного действия НПВП являются:

• ингибирование синтеза активности интерлейкина-1;
• подавление функции нейтрофилов и взаимодействия лейкоцитов с эндотелием сосудов;
• угнетение активации NF-kB (фактора транскрипции), регулирующего синтез «провоспалительных» медиаторов;
• активация PPARs (peroxisoma proliferator activated receptors).
• Снижение синтеза «полезных» простаноидов лежит в основе механизмов развития НЛР при использовании НПВП.

НПВП можно разделить на две группы: неселективные ингибиторы ЦОГ (ибупрофен, диклофенак, напроксен и т. д.) и селективные, ингибирующие преимущественно ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид, коксибы). При использовании препаратов второй группы значительно реже развиваются НПВП-гастропатии и НПВП-энтеропатии, желудочно-кишечные кровотечения, но возрастает риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы [1]. Эффект НПВП возрастает с увеличением дозы препарата, при этом при максимальных дозах избирательность действия селективных НПВП снижается (рис. 2) [3].

Следует также отметить, что при использовании средних и высоких доз различных НПВП их эффективность сопоставима, что вытекает из результатов многоцентровых клинических исследований, в которых сравнивалось анальгетическое и противовоспалительное действие НПВП при травмах, операциях и заболеваниях опорно-двигательного аппарата. Так, при метаанализе данных 29 рандомизированных клинических исследований (n=18 000) оценивали эффективность различных НПВП при остеоартрите. Различия в выраженности снижения интенсивности боли (в миллиметрах визуальной аналоговой шкалы) между НПВП и плацебо составили:

• для напроксена 1000 мг/сут — 12,9 (95% доверительный интервал (ДИ) — 8,2–17,7),
• ибупрофена 2400 мг/сут — 9,0 (95% ДИ 5,0–13,1),
• диклофенака — 16,2 (95% ДИ 11,7–20,6),
• целекоксиба 200 мг — 14,7 (95% ДИ 12,1–17,3),
• эторикоксиба 30 мг — 14,2 (95% ДИ 12,6–16,8),
• эторикоксиба 60 мг — 16,2 (95% ДИ 12,7–19,8) [4].

Существует мнение, что внутривенное или внутримышечное введение лекарственного препарата обеспечивает более быстрый и выраженный терапевтический эффект, чем прием препарата внутрь. Однако это положение не подтверждается данными клинических исследований [5]. В систематическом обзоре 26 РКИ (n=2225) анализировали эффективность НПВП при парентеральном, ректальном, пер­оральном приеме. Показаниями для назначения НПВП были скелетно-мышечные заболевания, послеоперационная боль, дисменорея, почечная колика. Существенных различий в анальгетическом действии различных лекарственных форм НПВП не отмечено, за исключением почечной колики, при которой было показано достоверное преимущество внутривенного НПВП по сравнению с приемом внутрь [6].

Таким образом, можно сделать следующие выводы [1].

• Все НПВП в адекватных противовоспалительных (средних и максимальных) дозах при длительном применении имеют равный обезболивающий потенциал (уровень доказательности 1a).
• Эффективность НПВП зависит от дозы. Использование более высоких доз позволяет обеспечить более выраженное обезболивающее и противовоспалительное действие (уровень доказательности 1b).
• Нет доказательств, что применение НПВП в виде инъекций или быстрорастворимых форм для приема внутрь имеет преимущество перед пероральными формами при проведении лечения более 1 дня (уровень доказательности 1b).

Риск развития нежелательных лекарственных реакций при использовании НПВП

Так как в терапевтических дозах эффективность НПВП сопоставима, то, выбирая НПВП для конкретного пациента, исходят из возможных рисков развития НЛР (табл. 1) [1]. Факторами риска развития НЛР при использовании НПВП являются: возраст старше 60 лет, избыточная масса тела, курение, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе, венозные тромбозы и тромбоэмболии в анамнезе, ИБС, цереброваскулярная болезнь, периферический атеросклероз, артериальная гипертензия, нарушения липидного обмена, сахарный диабет, заболевания кишечника, печени, почек, крови, застойная сердечная недостаточность, хроническая алкогольная интоксикация, сочетанный прием лекарственных препаратов, взаимодействующих с НПВП, лактация. Для более дифференцированного выбора НПВП был предложен специальный алгоритм, который подразумевает назначение селективных НПВП пациентам с факторами риска развития осложнений со стороны ЖКТ и применение НПВП с менее выраженным токсическим действием в отношении сердечно-сосудистой системы у больных с высоким сердечно-сосудистым риском, а также назначение протективной терапии (табл. 2) [1].

Согласно российским рекомендациям по рациональному использованию НПВП:

• основной метод профилактики развития НЛР при применении НПВП — учет факторов риска, их коррекция (при возможности) и назначение НПВП с более благоприятным профилем желудочно-кишечной (градация рекомендации А) и сердечно-сосудистой безопасности (градация рекомендации В);
• дополнительным методом профилактики осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ является назначение ингибиторов протонной помпы (ИПП) (градация рекомендации A);
• дополнительным методом профилактики осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ, тонкой и толстой кишки может быть назначение ребамипида (градация рекомендации В);
• не существует эффективных медикаментозных методов нефро- и гепатопротекции для снижения риска НПВП-ассоциированных осложнений.

Заключение

Таким образом, НПВП остаются одной из самых широко применяемых групп лекарственных препаратов. Выбор НПВП осуществляется исходя из индивидуальных особенностей пациента, имеющихся у него факторов риска развития осложнений лекарственной терапии. Пациент, регулярно принимающий НПВП, нуждается в наблюдении с целью раннего выявления развития НЛР.

Автор: Прохорович Е.А.,
ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Москва

Источник