Исследование фармакокинетики лекарственных средств

Регламент

Фармакокинетические доклинические исследования препарата

Под фармакокинетикой подразумевают изучение пространственного и временного распространение лекарственных средств. Фармакокинетические исследования проводятся по двум основным причинам. Первая заключается в определении фармакокинетических параметров новых препаратов, которые могут быть полезны для пациентов. Этот процесс имеет важное значение для доклинических исследований лекарственных средств. Прежде чем приступить к клиническим исследованиям I и II фазы, необходимо понимание фармакокинетики в экспериментальных системах. Второй причиной для проведения фармакокинетических исследований является понимание дозозависимого эффекта.

Целью исследования фармакокинетики лекарственного средства является количественная характеристика процессов его всасывания, распределения и элиминации (метаболизм и экскреция).

В задачи фармакокинетических исследований лекарственных средств входит:

1. Обоснование выбора путей и методов его введения, выявление тканей, в которые наиболее интенсивно проникает и/или наиболее длительно удерживается то или иное фармакологическое средство, а также диагностирование путей элиминации.

2. Установление зависимости «концентрация-эффект», которая характеризуется меньшими видовыми различиями, чем зависимость «доза-эффект».

3. Изучение концентрации препарата в крови (плазме) с последующим выбором ориентировочной схемы дозирования.

4. Оптимизация лекарственной формы.

Точное описание фармакокинетики является жизненно важным для того, чтобы получить соответствующие выводы относительно поведения и полезности лекарственных средств.

Источник

Исследование фармакокинетики лекарственных средств

Рецензируемый медицинский журнал «Фармакокинетика и фармакодинамика» издаётся с 2004 года и освещает исследования новых и воспроизведённых лекарственных средств. В журнале публикуются статьи посвящённые изучению экспериментальной и клинической фармакокинетики, доклинической фармакодинамики, межлекарственному взаимодействию, фармацевтической биоэквивалентности, терапевтическому лекарственному мониторингу, токсичности и пр.

Журнальные публикации будут полезны специалистам изучающим экспериментальную фармакокинетику фармакологически активных соединений; клиническую фармакокинетику новых оригинальных препаратов, включая I фазу клинических испытаний; биотрансформацию различных лекарственных препаратов; взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими характеристиками лекарственных средств в эксперименте и клинике; биофармацевтических аспектов с целью создания оптимальных лекарственных форм препаратов; биодоступность воспроизведённых лекарственных препаратов в эксперименте и биоэквивалентности в клинике; подготовкой квалифицированных специалистов в области фармакокинетики.

Аудитория журнала: клинические фармакологи, фармакологи, клиницисты, исследователи, научные работники, организаторы здравоохранения и лекарственного обеспечения, сотрудники российских и зарубежных фармацевтических фирм.

Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) 04.02.2021 года свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС 77 — 80349.

Текущий выпуск

ОБЗОРЫ

В обзоре обсуждаются взаимосвязи между фармакокинетическими показателями и эффектами психотропных лекарственных средств как в доклинических исследованиях, так и в клинической практике. Выявление таких корреляций может служить основой для понимания сложной системы взаимоотношений фармакокинетических и фармакодинамических механизмов в проявлении действия этой группы препаратов и позволяет использовать данные фармакокинетических исследований для оптимизации терапевтических подходов в лечебной практике.

ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ФАРМАКОДИНАМИКИ

Цель исследования. В опытах на модели ишемии задней конечности у крыс изучить влияние агониста TrkA-рецепторов димерного дипептидного миметика 4-ой петли NGF соединения ГК-2 на микроциркуляцию в ишемизированной скелетной мышце.

Методы. Ишемию задней конечности вызывали у белых беспородных крыс самцов резекцией бедренной артерии. Соединение ГК-2 вводили в/б в дозе 1 мг/кг/сут в течение 14 дней. Показатели микроциркуляции регистрировали с помощью компьютерного лазерного анализатора «ЛАКК-ОП2». Регистрацию осуществляли одновременно в интактной и оперированной конечности до операции, через 1 и 14 суток после неё.

Результаты. В условиях модели ишемии задней конечности показано, что соединение ГК-2 к 14-му дню после операции практически полностью восстанавливает показатель перфузии и коэффициент его вариации в ишемизированной мышце до уровня интактной контрлатеральной конечности.

Заключение. Можно полагать, что противоишемическое действие соединения ГК-2 связано с восстановлением микроциркуляции в результате усиления процессов неоангиогенеза.

Изучено действие леветирацетама (производное 4-фенилпирролидона) и его оригинального аналога – соединения ГИЖ-290 на первично-генерализованную эпилептическую активность (ЭпА) в структурах мозга крыс (сенсомоторная зона коры, дорзальный отдел гиппокампа – поле СА3 и латеральное поле гипоталамуса) на ЭЭГ модели судорог, вызванных бемегридом. Установлено, что ЭпА после введения бемегрида появляется через 1–2 мин в виде продолжительных генерализованных высокоамплитудных разрядов и регистрируется в течение 3 часов. ГИЖ-290 (5 мг/кг, внутрибрюшинно, через 15 мин после бемегрида) вызывает достоверное (р ≤ 0,05) уменьшение числа эпилептических разрядов в коре и на уровне тенденции в гиппокампе, что сопровождается уменьшением амплитуды Эпи разрядов. Леветирацетам в дозе 200 мг/кг достоверно не изменяет выраженность пароксизмальной активности (число судорожных разрядов и их длительность), вызванной бемегридом.

АНАЛИЗ БОЛЬШИХ ДАННЫХ

Поиск оригинальных публикаций по фундаментальной и клинической медицине наивысшего научного качества – насущная необходимость для каждого врача-исследователя. Такие публикации принципиально необходимы, в частности, для разработки надёжных стандартов лечения. Существенной подмогой в решении этой задачи являются англоязычные ресурсы PUBMED и EMBASE. Однако существует очевидная проблема оценки качества находимых исследований. В работе сформулирована методика анализа текстов биомедицинских публикаций, в основе которой лежит алгоритмическая оценка эмоциональной модальности медицинских текстов (т. н. сентимент-анализа). Применение топологической теории анализа данных позволило разработать комплекс высокоточных алгоритмов для выявления 16 типов сентиментов (манипулятивные обороты речи, исследования без положительных результатов, пропаганда, подделка результатов, негативное личное отношение, агрессивность текста, негативный эмоциональный фон и др.). На основе разработанных алгоритмов получена балльная шкала оценки сентимент-качества исследований, которую мы назвали «β-баллом»: чем выше β-балл, тем в меньшей степени оцениваемый текст содержит манипулятивные языковые конструкции. В результате разработана и апробирована система ANTIFAKE (http://antifake-news.ru), предназначенная для анализа сентимент-качества англоязычных научных текстов. Анализ

20 млн абстрактов из PUBMED показал, что публикации с низким сентимент-качеством (β-балл которые направлены на (1) легализацию этически порочных практик (эвтаназия, т. н. «контроль популяций» и т. п.), (2) дискредитацию психиатрии как науки, (3) медийную войну против микронутриентов и (4) дискредитацию доказательной медицины под видом разработки т. н. «международных стандартов доказательной медицины». В целом, разработанная система искусственного интеллекта позволяет отфильтровывать псевдонаучные публикации, текст которых перегружен эмоциональной манипуляцией и которые публикуются под маской «доказательных стандартов».

Источник

Исследование фармакокинетики лекарственных средств

Рецензируемый медицинский журнал «Фармакокинетика и фармакодинамика» издаётся с 2004 года и освещает исследования новых и воспроизведённых лекарственных средств. В журнале публикуются статьи посвящённые изучению экспериментальной и клинической фармакокинетики, доклинической фармакодинамики, межлекарственному взаимодействию, фармацевтической биоэквивалентности, терапевтическому лекарственному мониторингу, токсичности и пр.

Журнальные публикации будут полезны специалистам изучающим экспериментальную фармакокинетику фармакологически активных соединений; клиническую фармакокинетику новых оригинальных препаратов, включая I фазу клинических испытаний; биотрансформацию различных лекарственных препаратов; взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими характеристиками лекарственных средств в эксперименте и клинике; биофармацевтических аспектов с целью создания оптимальных лекарственных форм препаратов; биодоступность воспроизведённых лекарственных препаратов в эксперименте и биоэквивалентности в клинике; подготовкой квалифицированных специалистов в области фармакокинетики.

Аудитория журнала: клинические фармакологи, фармакологи, клиницисты, исследователи, научные работники, организаторы здравоохранения и лекарственного обеспечения, сотрудники российских и зарубежных фармацевтических фирм.

Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) 04.02.2021 года свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС 77 — 80349.

Текущий выпуск

ОБЗОРЫ

В обзоре обсуждаются взаимосвязи между фармакокинетическими показателями и эффектами психотропных лекарственных средств как в доклинических исследованиях, так и в клинической практике. Выявление таких корреляций может служить основой для понимания сложной системы взаимоотношений фармакокинетических и фармакодинамических механизмов в проявлении действия этой группы препаратов и позволяет использовать данные фармакокинетических исследований для оптимизации терапевтических подходов в лечебной практике.

ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ФАРМАКОДИНАМИКИ

Цель исследования. В опытах на модели ишемии задней конечности у крыс изучить влияние агониста TrkA-рецепторов димерного дипептидного миметика 4-ой петли NGF соединения ГК-2 на микроциркуляцию в ишемизированной скелетной мышце.

Методы. Ишемию задней конечности вызывали у белых беспородных крыс самцов резекцией бедренной артерии. Соединение ГК-2 вводили в/б в дозе 1 мг/кг/сут в течение 14 дней. Показатели микроциркуляции регистрировали с помощью компьютерного лазерного анализатора «ЛАКК-ОП2». Регистрацию осуществляли одновременно в интактной и оперированной конечности до операции, через 1 и 14 суток после неё.

Результаты. В условиях модели ишемии задней конечности показано, что соединение ГК-2 к 14-му дню после операции практически полностью восстанавливает показатель перфузии и коэффициент его вариации в ишемизированной мышце до уровня интактной контрлатеральной конечности.

Заключение. Можно полагать, что противоишемическое действие соединения ГК-2 связано с восстановлением микроциркуляции в результате усиления процессов неоангиогенеза.

Изучено действие леветирацетама (производное 4-фенилпирролидона) и его оригинального аналога – соединения ГИЖ-290 на первично-генерализованную эпилептическую активность (ЭпА) в структурах мозга крыс (сенсомоторная зона коры, дорзальный отдел гиппокампа – поле СА3 и латеральное поле гипоталамуса) на ЭЭГ модели судорог, вызванных бемегридом. Установлено, что ЭпА после введения бемегрида появляется через 1–2 мин в виде продолжительных генерализованных высокоамплитудных разрядов и регистрируется в течение 3 часов. ГИЖ-290 (5 мг/кг, внутрибрюшинно, через 15 мин после бемегрида) вызывает достоверное (р ≤ 0,05) уменьшение числа эпилептических разрядов в коре и на уровне тенденции в гиппокампе, что сопровождается уменьшением амплитуды Эпи разрядов. Леветирацетам в дозе 200 мг/кг достоверно не изменяет выраженность пароксизмальной активности (число судорожных разрядов и их длительность), вызванной бемегридом.

АНАЛИЗ БОЛЬШИХ ДАННЫХ

Поиск оригинальных публикаций по фундаментальной и клинической медицине наивысшего научного качества – насущная необходимость для каждого врача-исследователя. Такие публикации принципиально необходимы, в частности, для разработки надёжных стандартов лечения. Существенной подмогой в решении этой задачи являются англоязычные ресурсы PUBMED и EMBASE. Однако существует очевидная проблема оценки качества находимых исследований. В работе сформулирована методика анализа текстов биомедицинских публикаций, в основе которой лежит алгоритмическая оценка эмоциональной модальности медицинских текстов (т. н. сентимент-анализа). Применение топологической теории анализа данных позволило разработать комплекс высокоточных алгоритмов для выявления 16 типов сентиментов (манипулятивные обороты речи, исследования без положительных результатов, пропаганда, подделка результатов, негативное личное отношение, агрессивность текста, негативный эмоциональный фон и др.). На основе разработанных алгоритмов получена балльная шкала оценки сентимент-качества исследований, которую мы назвали «β-баллом»: чем выше β-балл, тем в меньшей степени оцениваемый текст содержит манипулятивные языковые конструкции. В результате разработана и апробирована система ANTIFAKE (http://antifake-news.ru), предназначенная для анализа сентимент-качества англоязычных научных текстов. Анализ

20 млн абстрактов из PUBMED показал, что публикации с низким сентимент-качеством (β-балл которые направлены на (1) легализацию этически порочных практик (эвтаназия, т. н. «контроль популяций» и т. п.), (2) дискредитацию психиатрии как науки, (3) медийную войну против микронутриентов и (4) дискредитацию доказательной медицины под видом разработки т. н. «международных стандартов доказательной медицины». В целом, разработанная система искусственного интеллекта позволяет отфильтровывать псевдонаучные публикации, текст которых перегружен эмоциональной манипуляцией и которые публикуются под маской «доказательных стандартов».

Источник

Исследование фармакокинетики лекарственных средств

В 90-е годы снова началась эпидемия туберкулеза, и в настоящее время туберкулез представляет угрозу населению планеты не меньше, чем другие инфекционные заболевания. По данным Всемирной организации здравоохранения, жертвами туберкулеза ежегодно становятся около 1,7 миллионов. Происходит быстрое распространение его лекарственно-устойчивой формы [8, 9]. Процент больных туберкулезом детей составляет 12–35 % от общего числа. В Казахстане наиболее неблагополучна в этом отношении Павлодарская область, где отмечается самый высокий уровень заболеваемости детей [3].

Отсутствие детских противотуберкулезных лекарственных средств является глобальной проблемой, которая наиболее остро стоит в развивающихся станах. Во всем мире многие лекарственные средства для детей используются без соответствующих данных об их воздействии на организм ребенка и специального разрешения. Мировой фармацевтический рынок остро нуждается и в качественных, эффективных и безопасных противотуберкулезных лекарственных препаратах в специальных детских лекарственных формах [2].

В рамках решения этой проблемы на базе ООО «РОМАТ», Казахстан, разработан состав и технология детской лекарственной формы противотуберкулезного лекарственного средства РИЗЭФ-Д рифампицин/изониазид 60/30 мг, диспергируемые таблетки на основе молекулярно инкапсулированных действующих веществ с β-циклодекстрином. Очевидным преимуществом этой композиции стала установленная на этапе доклинических исследований уменьшенная более чем в 20 раз в сравнении с аналогами острая токсичность [3].

Создание любых дженериков предполагает проведение фармакокинетических исследований и оценку биоэквивалентности, являющуюся основным видом медико-биологического контроля дженериков [5].

Поэтому целью настоящего исследования явилось изучение фармакокинетики и относительной биодоступности лекарственного препарата РИЗЭФ-Д 60/30, таблетки диспергируемые (ТОО «Павлодарский фармацевтический завод», Республика Казахстан) в сравнении с препаратом рифампицин 60/изониазид 30 таблетки диспергируемые (Маклеодс Фармасьютикалс Лтд, Индия).

Материалы и методы исследования

Тестируемый лекарственный препарат производства ТОО «Павлодарский фармацевтический завод», Республика Казахстан, содержит комбинацию двух противотуберкулезных средств – рифампицина 60 мг и изониазида 30 мг.

В качестве препарата сравнения выбран аналог, не зарегистрированный в Республике Казахстан – таблетки рифампицин 60/изониазид 30, производства Маклеодс Фармасьютикалс Лтд, Индия, так как на фармацевтическом рынке Казахстана отсутствует аналог тестируемому лекарственному препарату по лекарственной форме и дозировке.

Исследования проводились на кроликах-самцах породы Шиншилла массой тела – 3,23 ± 0,39 кг, полученных из питомника ТОО НПП «Антиген» (г. Алматы).

Животным с помощью зонда внутрь вводили 1 таблетку лекарственного препарата РИЗЭФ-Д 60/30 таблетки диспергируемые или 1 таблетку лекарственного препарата рифампицин 60/изониазид 30 таблетки диспергируемые. Промежуточный период составил 7 дней, по истечении которого указанные лекарственные препараты вводили в обратном порядке.

Образцы крови (около 1,0 мл) отбирали из краевой ушной вены с помощью игл и переносили в центрифужные пробирки, предварительно обработанные гепарином. Взятие образцов крови для последующего определения содержания препарата в плазме крови осуществлялось в дискретные интервалы времени: через 0; 0,5; 1,0; 2,0; 3,0; 4,0; 6,0; 8,0; 12,0 и 24,0 часа после перорального введения препаратов. Образцы крови отстаивались в течение 15 минут в условиях комнатной температуры. После центрифугирования (3000 об/мин в течение 10 минут) отбирали плазму крови, которая хранилась при температуре –30° С в морозильной камере «Premium».

Для количественного определения рифампицина в плазме крови использовали хроматографический метод [4]. Анализ проводили на жидкостном хроматографе «Agilent 1100» с УФ-детектором и компьютером с соответствующим пакетом программ для обсчета хроматограмм. Условия хроматографирования: аналитическая колонка – «Zorbax Bonus-RP», Agilent (150´4,6 мм; 5 мкм); подвижная фаза 0,01 М раствор аммония фосфата двузамещенного – ацетонитрил (50:50), профильтрованная через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм и дегазированная на ультразвуковой бане; скорость потока элюента – 1,0 мл/мин; детектирование при длине волны 215 нм; температура колонки + 35 °С.

Для экстракции рифампицина из плазмы крови в экстракционную пробирку, содержащую 1 мл плазмы крови, добавляли 5,0 мл смеси пентан:дихлорметан (1:1), встряхивали на шейкере и центрифугировали при 4000 об/мин в течение 10 минут. Супернатант переносили в выпарительную колбу. Органическую фракцию выпаривали досуха на роторном испарителе в токе азота. Сухой остаток растворяли в 250 мкл подвижной фазы и по 50 мкл аликвоты вводили в петлю инжектора.

Процент извлечения рифампицина из плазмы крови составил в среднем 83,9 ± 7,5 %. Количественное определение рифампицина проводили методом абсолютной калибровки. Установлено, что в диапазоне концентраций 5–40 мкг/мл калибровочная кривая линейна. Стандартная кривая рифампицина описывалась уравнением y = 34,033x – 85,17 (R2 = 0,9997), где y – площадь хроматографического пика рифампицина; х – концентрация в мкг/мл (рис. 1–3). Минимальная обнаруживаемая концентрация составила 25 нг/мл. Относительная ошибка метода для концентрации 5 мкг/мл не превышала 29,76 %.

Рис. 1. Хроматограмма стандартного раствора рифампицина 20 мкг/мл

Рис. 2. Хроматограмма стандартного раствора рифампицина в плазме крови in vitro

Рис. 3. Хроматограмма плазмы крови кролика через 0,5 ч после введения препарата РИЗЭФ-Д 60/30

Полученные данные предварительно были подвергнуты математической статистической обработке с помощью программы «Excel». Расчет фармакокинетических параметров анализируемых препаратов был проведен с использованием программы «ANOVA».

Результаты исследования и их обсуждение

На рис. 1 представлена хроматограмма стандартного раствора рифампицина с концентрацией 20 мкг/мл, на рис. 2 – хроматограмма плазмы крови кролика in vitro с концентрацией 40 мкг/мл, на рис. 3 – хроматограмма плазмы кролика через 0,5 часа после введения препарата РИЗЭФ-Д 60/30. Из хроматограмм видно, что время удерживания пика рифампицина лежит в пределах от 5,8 до 7,4 мин.

С целью оценки биологической доступности исследуемых лекарственных форм были определены концентрации рифампицина в сыворотке крови кроликов при применении препаратов, рассчитаны основные фармакокинетические параметры, позволяющие количественно охарактеризовать относительную биодоступность (f), величины площадей под фармакокинетическими кривыми зависимости «концентрация ‒ время» (AUC_0-360), время достижения максимальной концентрации (Т_max) и значения максимальных концентраций (С_max) [1, 6, 7].

На рис. 4 представлен усредненный фармакокинетический профиль рифампицина после введения тестируемого и референс-препаратов.

Профили концентраций рифампицина тестируемого и референс-препаратов схожи. Фармакокинетические кривые рифампицина показывают, что исследуемое соединение определяется на протяжении 12 часов после однократного введения животным и испытуемого лекарственного препарата, и препарата сравнения.

В табл. 1 представлены фармакокинетические параметры рифампицина у кроликов после введения исследуемых лекарственных препаратов.

Рис. 4. Усредненный фармакокинетический профиль рифампицина в плазме крови кроликов после однократного перорального введения лекарственных препаратов

Индивидуальные и средние значения фармакокинетических параметров рифампицина тестируемого (Т) и референс-препаратов (R)

Источник