Фармакологические исследования лекарственных средств это

Клинические исследования лекарственных препаратов

Клиническое исследование лекарственного препарата – это изучение диагностических, лечебных, профилактических и фармакологических свойств препарата во время применения, в том числе процессов всасывания, распределения, изменения и выведения из организма. Для проведения клинического исследования применяют научные методы оценок, чтобы получить доказательства безопасности, качества и эффективности лекарственного препарата, данных о возникающих нежелательных реакциях организма и об эффекте взаимодействия с другими лекарственными препаратами или пищевыми продуктами [1].

Прежде чем фармацевтическая компания зарегистрирует и выведет на рынок новое лекарство, препарат должен быть тщательно протестирован в ходе доклинических и клинических исследований. Клиническое исследование проверяет безопасность, эффективность и возможные побочные эффекты исследуемого препарата на группе добровольцев [2].

Цели клинических исследований [1]

• Во-первых, установить безопасность и переносимость лекарственных препаратов для здоровых добровольцев.
• Во-вторых, подобрать оптимальную дозировку препарата, длительность курса лечения для пациентов с определенным заболеванием. Если исследуется вакцина, то подбирается оптимальная доза и схема вакцинации иммунобиологическими лекарственными препаратами здоровых добровольцев.
• В-третьих, установить безопасность и эффективность препарата для пациентов с определенным заболеванием или профилактическую эффективность иммунобиологических лекарственных препаратов (вакцин) для здоровых добровольцев.
• Также во время клинических исследований изучается возможность расширения показаний препарата для медицинского применения и выявляются ранее неизвестные нежелательные реакции уже зарегистрированных лекарственных препаратов.

Развитие клинических исследований проходило по долгому и увлекательному пути – от изучения влияния питания на здоровье человека (VI век до н. э.) до первого рандомизированного контролируемого испытания стрептомицина в 1946 году. История клинических исследований к настоящему моменту охватывает широкий спектр проблем – научных, этических и нормативных [3].

• В 1747 году британский врач Джеймс Линд показал, что цитрусовые и зелень предотвращают заболевание цингой у моряков во время длительных экспедиций. Линд разделил команду корабля на несколько равных групп и оценил, как определенные продукты влияют на развитие цинги. Это открытие считают одним из первых зарегистрированных клинических исследований, которое проводилось с использованием научных методов [4].
• Спустя век наступает еще одна важная веха в истории современных клинических испытаний – возникновение понятия плацебо. В 1811 году в Медицинском словаре Хупера появляется следующее определение плацебо – это «эпитет, данный любому лекарству, которое приносит больше удовлетворения для пациента, чем пользы». В 1863 году американский врач Остин Флинт проводит первое клиническое исследование, сравнивающее фиктивное лекарство (плацебо) с активным лечением при ревматизме [5].
• Первое двойное слепое контролируемое клиническое исследование было проведено в 1943 году Советом по медицинским исследованиям Великобритании для изучения действия патулина при простуде. В ходе эксперимента ни испытуемые, ни врачи не знали, получают ли они настоящий препарат [6].
• Первым рандомизированным контролируемым испытанием считается изучение стрептомицина при туберкулезе легких, проведенное в 1946 году Советом по медицинским исследованиям Великобритании. Пациенты с туберкулезом случайным образом были распределены в две группы. Ни участники испытания, ни исследователи, осуществлявшие анализ результатов, не знали о том, к какой группе отнесен тот или иной больной. В экспериментальной группе испытуемые соблюдали постельный режим и получали стрептомицин, а в контрольной группе – только соблюдали постельный режим. Эффективность лечения туберкулеза оценивалась в сравнении с контрольной группой. Это исследование стало главной моделью изучения лекарственных препаратов, а рандомизированное распределение используется в клинических испытаниях и в настоящее время [7].
• Важным этапом развития клинических исследований стала «Талидомидоваятрагедия». Лекарственный препарат талидомид был очень популярным снотворным и успокоительным средством, особенно у беременных женщин. К сожалению, проведенных лабораторных экспериментов до регистрации и начала продаж препарата было недостаточно – исследователи не обнаружили тератогенные свойства талидомида, он вызывал тяжелые аномалии развития плода. Препарат был запрещен для широкого использования в большинстве стран в 1961 году. Этот печальный опыт послужил основой для проведения более тщательных доклинических исследований лекарств [8].
• В середине XX века возникла необходимость регулировать и контролировать проводимые клинические испытания с точки зрения этики и защиты прав пациента. Важными нормативными документами являются Нюрнбергский кодекс (1947 г., впервые утвердил строго добровольное участие в клинических исследованиях), Хельсинкская декларация, Бельмонтский доклад и Руководство по надлежащей клинической практике (GCP) [9].

Рынок клинических исследований

Количество проводимых клинических исследований постоянно растет. Так в 2019 году Минздрав России выдал 746 разрешений на клинические исследования, что на 14,2% превышает показатель 2018 года. Всего в России на 2020 год проходит 5125 клинических исследований [10, 11].

Наибольшее число клинических исследований проводится в Соединенных Штатах Америки – около 135000 зарегистрированных испытаний на 2020 год. Лидерами по числу проводимых клинических испытаний среди стран также являются [11]:

• Франция (26178);
• Канада (22371);
• Германия (20275);
• Великобритания (18993);
• Китай (18628);
• Испания (14241);
• Италия (14109);
• Южная Корея (11332);
• Бельгия (10144).

В России в 2019 году наибольшее число международных многоцентровых клинических исследований было проведено в следующих терапевтических областях [10]:

• онкология и онкогематология (29,1%);
• неврология (10,5%);
• ревматология (9,3%);
• психиатрия (6,7%);
• гематология и инфекционные заболевания (5,8%).

Среди локальных исследований и исследований биоэквивалентности дженериков и биоаналогов иностранных спонсоров наибольшее число клинических исследований по [10]:

• эндокринологии (19,2%);
• кардиологии и сердечно-сосудистым заболеваниям (18,3%);
• офтальмологии (6,7%);
• урологии (6,7%);
• анальгетикам и нестероидным противовоспалительным препаратам (5,8%).

Лидерами среди терапевтических областей локальных исследований и исследований биоэквивалентности дженериков и биоаналогов отечественных спонсоров являются [10]:

• неврология (12,8%);
• онкология (9,4%);
• кардиология и сердечно-сосудистые заболевания (9,4%);
• эндокринология (8,1%);
• ВИЧ и туберкулез (8,1%).

Контрактные исследовательские организации

Контрактная исследовательская организация (Contract Research Organization, CRO) – это коммерческая научно-исследовательская компания, которая в рамках договора со спонсором предоставляет специализированные услуги по управлению клиническими исследованиями для фармацевтической, биотехнологической и медицинской промышленности [12].

Основная роль контрактной исследовательской организации заключается в планировании, координации, выполнении и контроле процессов, связанных с проведением клинического исследования. Контрактная исследовательская организация может являться посредником между спонсором исследования и другими участниками исследования (например, комитетами по этике, регулирующими органами, поставщиками и медицинскими учреждениями).

Какие задачи решает контрактная исследовательская организация?

• доклинические исследования;
• клинические исследования;
• пострегистрационные исследования;
• обработка данных и статистика;
• оформление документации;
• фармаконадзор.

Контрактные исследовательские организации являются ключевыми участниками клинических исследований, поскольку их специалисты обладают знаниями и возможностями, необходимыми для надлежащего проведения клинического исследования. Они обеспечивают качество проведения испытаний и соответствие национальным и международным стандартам.

Специалисты контрактных исследовательских организаций – это высококвалифицированные научные сотрудники, имеющие ученую степень в области медицины, биологии или фармацевтики [12].

Специалист по клиническим исследованиям (Clinical Research Associate, CRA), также называемый монитор клинических исследований или сокращенно монитор, – это научный сотрудник, координирующий клинические испытания лекарств, биопрепаратов или медицинского оборудования. Специалисты по клиническим исследованиям организуют и проводят клинические испытания новых или уже зарегистрированных лекарственных средств с целью оценки их эффективности, безопасности и качества [12].

Основные обязанности монитора включают в себя [14]:

• написание методических инструкций для проведения клинических испытаний лекарственных препаратов;
• поиск и инструктаж подходящих специалистов (врачей, исследователей) для проведения клинических испытаний;
• контроль проведения клинического исследования на всем их протяжении, включая регулярное посещение исследовательских центров, проверку данных пациентов в историях болезни и решение всех возникающих проблем;
• обеспечение исследовательских необходимым оборудованием и материалами для проведения исследования;
• написание технических отчетов.

Регуляция клинических исследований в России и в мире

До Второй мировой войны не существовало всемирно признанных этических принципов, регулирующих исследования с участием людей. После Второй мировой войны в Германии прошла серия судебных процессов над врачами, в ходе которых 23 человека были обвинены в совершении преступлений против человечности. Эти преступления включали в себя ужасающие медицинские эксперименты над жертвами концлагерей. Результатом этих судебных процессов стал Нюрнбергский кодекс 1947 года, который представляет собой набор из десяти этических принципов, регулирующих исследования с участием людей [9].

Хельсинкская декларация (англ. Declaration of Helsinki) – это свод этических правил, разработанный Всемирной медицинской организацией (World Medical Association, WMA), который содержит принципы исследовательской этики и экспериментов на людях. Хельсинкская декларация была впервые принята в Хельсинки, Финляндия, 18-й Генеральной ассамблеей Всемирной медицинской ассоциации в июне 1964 года.

Как и Нюрнбергский кодекс, цель Хельсинкской декларации состоит в том, чтобы не допустить жестокого обращения с людьми. Хельсинкская декларация содержит указания для врачей и исследователей, которые проводят клинические испытания. Она также послужила основой для последующих разработок в области этики научных исследований [14].

Клинические исследования лекарственных препаратов проводятся в медицинских организациях в соответствии с правилами надлежащей клинической практики, утвержденными уполномоченным федеральным органом исполнительной власти. Надлежащая клиническая практика (Good Clinical Practice, GCP) – международный этический и научный стандарт планирования и проведения исследований с участием человека в качестве субъекта, а также документального оформления и представления результатов таких исследований. Соблюдение указанного стандарта служит для общества гарантией того, что права, безопасность и благополучие субъектов исследования защищены, согласуются с принципами, заложенными Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (ВМА), и что данные клинического исследования достоверны [12].

Принципы надлежащей клинической практики:

1. Клинические исследования должны проводиться в соответствии с этическими принципами, заложенными Хельсинкской декларацией ВМА и отраженными в GCP и применимых нормативных требованиях.
2. До начала исследования должна быть проведена оценка соотношения прогнозируемого риска и неудобств с ожидаемой пользой для субъекта исследования и общества. Исследование может быть начато и продолжено только в том случае, если ожидаемая польза оправдывает риск.
3. Права, безопасность и благополучие субъекта исследования имеют первостепенное значение и должны превалировать над интересами науки и общества.
4. Информация (неклиническая и клиническая) об исследуемом продукте должна быть достаточной для обоснования предполагаемого клинического исследования.
5. Клинические исследования должны отвечать научным требованиям и быть четко и подробно описаны в протоколе.
6. Клиническое исследование должно проводиться в соответствии с протоколом, утвержденным/одобренным Экспертным советом организации (ЭСО) / Независимым этическим комитетом (НЭК).
7. Ответственность за оказываемую субъекту медицинскую помощь и принятие решений медицинского характера несет врач.
8. Все привлекаемые к проведению исследования лица должны иметь соответствующие образование, подготовку и опыт для выполнения возложенных на них задач.
9. Добровольное информированное согласие должно быть получено у каждого субъекта до его включения в исследование.
10. Всю полученную в клиническом исследовании информацию необходимо регистрировать, передавать и хранить таким образом, чтобы были обеспечены точность и правильность ее представления, интерпретации и верификации.
11. Конфиденциальность записей, позволяющих идентифицировать субъектов исследования, должна быть обеспечена с соблюдением права на частную жизнь и защиту конфиденциальности в соответствии с применимыми нормативными требованиями.
12. Производство и хранение исследуемых продуктов, а также обращение с ними необходимо осуществлять в соответствии с правилами надлежащей производственной практики (good manufacturing practice; GMP). Исследуемые продукты должны применяться в соответствии с утвержденным протоколом.
13. Для обеспечения качества каждого аспекта исследования должны быть внедрены соответствующие системы и операционные процедуры.

Одним из уровней регуляции клинических исследований является Международная платформа Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) для регистрации клинических испытаний (International Clinical Trials Registry Platform, ICTRP). Это глобальная платформа, которая создана в 2006 году для того, чтобы сделать общедоступной информацию обо всех клинических исследованиях с участием людей [15].

Секретариат ICTRP находится в штаб-квартире ВОЗ в Женеве, где выполняет следующие функции:

• Обновляет базу данных ICTRP Search Portal, которая позволяет любому человеку бесплатно найти данные, предоставляемые регистрами клинических исследований, отвечающих критериям ВОЗ по содержанию и качеству. Данные на портале обновляются еженедельно [16].
• Поддерживает WHO Registry Network – интернет-ресурс для обмена информацией и совместной работы над созданием передовой практики регистрации клинических исследований и отчетности о результатах, а также над сбором высококачественных данных.
• Оказывает поддержку странам и регионам, желающим создать реестры клинических испытаний или политику в отношении регистрации испытаний и отчетности о результатах.

Доклинические исследования

Перед началом клинических исследований лекарственного препарата с участием людей обязательно проводятся доклинические исследования, в ходе которых собираются данные о токсичности препарата. Доклинические исследования проводятся в соответствии с правилами надлежащей лабораторной практики (GLP) [1].

Доклиническое исследование лекарственного средства – это биологические, микробиологические, иммунологические, токсикологические, фармакологические, физические, химические и другие исследования лекарственного средства путем применения научных методов оценок в целях получения доказательств безопасности, качества и эффективности лекарственного средства [1].

Существует два типа доклинических исследований [17]:

• исследования in vitro (в пробирке или на клеточных культурах);
• исследования invivo (с использованием лабораторных животных).

Во время доклинических исследований изучаются различные дозировки тестируемого препарата. Результатом доклинических исследований являются данные о токсичности, фармакодинамике и фармакокинетике, метаболизме и, главное, безопасности препарата. Анализ этих данных позволяет принять решение о том, следует ли переходить к следующему этапу исследования лекарства с участием людей [17].

Фазы клинических исследований

Прежде чем новый лекарственный препарат может быть зарегистрирован и допущен для широкого применения, необходимо провести серию клинических исследований. Клинические исследования проходят в четыре этапа, называемых фазами, во время которых проверяется безопасность и эффективность препарата, определяется подходящая дозировка и выявляются побочные эффекты. На исследования каждой последующей фазы препарат переходит только в том случае, если он подтвердил свою безопасность и эффективность на предыдущей 19.

1. Во время I фазы клинических исследований впервые проводится тестирование нового лекарственного препарата на небольшой группе здоровых добровольцев (от 20 до 100 человек). В некоторых случаях исследования I фазы могут проводиться на пациентах, например при изучении препаратов для лечения онкологических заболеваний. Клинические исследования I фазы необходимы прежде всего для оценки безопасности лекарственного препарата. Далее исследователи получают данные о фармакокинетике (какой будет концентрация препарата в организме с течением времени) и фармакодинамике (какой эффект препарат будет оказывать на организм). Также определяется максимальная переносимая доза препарата. Лекарственный препарат исследуют сначала в малых количествах, а затем дозировку постепенно увеличивают. Испытания I фазы помогают определить правильную дозировку и частоту приема препарата, которые будут безопасными и достаточными, чтобы иметь терапевтический эффект. Около 70 процентов экспериментальных препаратов проходят эту начальную фазу тестирования. I фаза клинических исследований длится от нескольких недель до одного года 18.
2. Во II фазе клинических исследований участвует группа из нескольких сотен людей с определенным заболеванием (от 100 до 300 человек), в первую очередь определяется эффективность препарата, и также оценивается его безопасность. Большинство исследований II фазы рандомизированы, то есть пациенты случайным образом распределяются в группу, которая будет получать исследуемый препарат, и в «контрольную» группу, которая будет получать плацебо. Исследования также, как правило, «слепые», то есть ни пациент, ни врач не знают, к какой группе был отнесен пациент. Это делается для того, чтобы устранить любые предубеждения, которые могут подсознательно развиться у пациента или врача. II фаза клинических исследований позволяет получить данные о том, работает ли препарат по своим показаниям 20.

ИногдаII фаза клинических исследований подразделяется на два этапа – фаза IIa и фаза IIb.

Фаза IIa

• Изучается безопасность лекарственного препарата на большей, чем в I фазе, группе участников.
• Оценивается эффективность лекарственного препарата в отдельных группах пациентов с определенным заболеванием или состоянием.
• Определяется максимальная переносимая доза, которая безопасна для пациентов, зависимость «доза-ответ», оптимальная частота приема препарата, а также характеристики фармакодинамики и фармакокинетики.

Фаза IIb

• Демонстрируется эффективность лекарственного препарата в установленной ранее оптимальной дозировке.

II фаза клинических исследований может длиться от нескольких месяцев до двух лет. Переход на III фазу исследований возможен лишь только после того, как будет продемонстрировано, что исследуемый лекарственный препарат действительно эффективен при заболевании или состоянии, по показаниям которого он тестируется 20.

• Клинические исследования III фазы направлены на то, чтобы дать окончательную оценку эффективности лекарственного препарата по его показаниям, а также продемонстрировать безопасность в больших группах людей (до нескольких тысяч). В ходе крупномасштабных клинических исследований III фазы собирают большие объемы данных о безопасности и эффективности препарата у различных групп населения, а также о возникающих побочных явлениях 18.

III фаза клинических исследований также может быть разделена на два этапа – фаза IIIa и фаза IIIb.

Фаза IIIa

• Проводится до подачи заявки на регистрацию нового лекарственного препарата.
• Позволяет получить дополнительные данные о безопасности и эффективности применения препарата у большого числа пациентов.
• Выявляет возникающие нежелательные побочные реакции.

Фаза IIIb

• Проводится после одобрения регистрации нового лекарственного препарата надлежащими органами, но до его выхода на рынок.
• Дополняет и завершает ранее проведенные исследования, определяет направление постмаркетинговых исследований.

III фаза клинических исследований может длиться от года до четырех лет, она является самой длительной и дорогостоящей фазой из трех 18.

Если клинические исследования I, II и III фазы подтверждают, что лекарственный препарат является безопасным и эффективным, то препарат одобряется для его клинического использования и проходит государственную регистрацию [19, 20].

• После того как лекарственный препарат был зарегистрирован и одобрен к продаже, проходят клинические исследованияIV фазы или пострегистрационные исследования. Эти исследования предназначены для мониторинга эффективности зарегистрированного препарата среди населения в целом и для сбора дополнительной информации о любых побочных эффектах, связанных с широким использованием. Исследования IV фазы крайне важны, поскольку в некоторых случаях побочные эффекты препарата могут не проявиться в течение длительного периода времени [20, 21].

Как стать участником клинического исследования?

Для участия в клинических исследованиях добровольцы должны соответствовать определенным критериям. Критерии могут быть основаны на различных факторах, основные из которых – возраст, пол, история болезни, текущее состояние здоровья, прием лекарств и аллергии. Для некоторых исследований необходимы пациенты с определенным заболеванием или состоянием, в то время как другие исследования нуждаются в здоровых добровольцах.

Факторы, которые позволяют вам участвовать в клиническом исследовании, называются критериями включения, а факторы, которые не допускают участие, называются критериями исключения. Важно отметить, что критерии включения и исключения используются для определения подходящих участников и обеспечения их безопасности. Эти критерии помогают гарантировать, что исследователи смогут ответить на вопросы, которые они планируют изучить [19].

Если пациент хочет принять участие в клиническом исследовании, он может подать заявку с помощью лечащего врача или самостоятельно. Для поиска клинических исследований, проводимых в России, можно воспользоваться следующими интернет-ресурсами:

• Официальный реестр разрешений на проведение клинических исследований (РКИ) Минздрава России. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/CIPermitionReg.aspx.
• Международный реестр клинических исследований Национального института здоровья США http://www.clinicaltrials.gov.
• Интернет-сайты фармацевтических компаний.

В состав группы клинических исследований входят врачи и медсестры, а также социальные работники и другие медицинские работники. Они проверяют состояние здоровья участника в начале исследования, дают конкретные инструкции по участию в исследовании, внимательно следят за пациентом во время исследования и поддерживают связь после завершения исследования [12].

Согласно Федеральному закону от 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. от 13.07.2020) «Об обращении лекарственных средств» участие в клиническом исследовании является добровольным. Испытуемый может отказаться от участия в исследовании в любое время. Медицинское состояние пациента тщательно контролируется на протяжении всего исследования опытным научным персоналом и врачами. Для каждого исследования установлены параметры безопасности [1].

Информированное согласие – это обязательное требование медицинской этики и права, которое гласит, что пациенту должна быть предоставлена полная информация об исследовании, прежде чем он примет решение принять участие. Каждому кандидату на участие в исследовании выдается форма информированного согласия, в которой подробно описывается, что будет, если вы участвуете в исследовании. В письменной форме пациент получает следующую информацию [1, 12]:

• о лекарственном препарате для медицинского применения и сущности клинического исследования этого лекарственного препарата;
• о безопасности лекарственного препарата для медицинского применения, его ожидаемой эффективности и степени риска для пациента;
• об условиях участия пациента в клиническом исследовании лекарственного препарата для медицинского применения;
• о цели или целях и продолжительности клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения;
• о действиях пациента в случае непредвиденных эффектов влияния лекарственного препарата для медицинского применения на состояние его здоровья;
• об условиях обязательного страхования жизни и здоровья пациента;
• о гарантиях конфиденциальности участия пациента в клиническом исследовании лекарственного препарата для медицинского применения.

Если пациент решит принять участие в исследовании, то ему будет предложено подписать информационный листок пациента, что является подтверждением добровольного согласия пациента на участие в клиническом исследовании [1, 12].

Источник