Элиминация лекарственного вещества это

Элиминация лекарственных средств

Элиминация — удаление лекарственного вещества из организма путем как биотрансформации, так и экскреции. Различают пресистемную и системную элиминацию.

Системная элиминация — удаление ксенобиотика после его попадания в системный кровоток.

Биотрансформация лекарств может происходить в печени, стенке кишечника, почках и других органах. Различают два этапа биотрансформации, каждый из которых может иметь и самостоятельное значение.

I этап — несинтетический (преобладает катаболическое направление реакций), идет перестройка молекул субстрата. Из лекарственных веществ путем окисления или, реже, восстановления образуются более полярные (а, значит, более гидрофильные)и менее активные метаболиты. Происходит это под влиянием монооксигеназной системы, основными компонентами которой являются цитохромы Р-450 и Р-В5, а также НАДФ (никотинамидадениндинуклеотид фосфорилированный). Однако под влиянием этой системы из ряда ксенобиотиков могут образовываться высоко реакционно-способные вещества, в том числе эпоксиды и азотсодержащие оксиды, которые при слабости обезвреживающих их систем (эпоксидгидраз, глутатионпероксидаз) способны взаимодействовать со структурными и ферментными белками и повреждать их. Они становятся чужеродными для организма и на них начинается выработка антител (аутоагрессия). Эпоксидыазотсодержащие оксиды и другие реакционно-способные метаболиты могут связываться и повреждать мембраны клеток, нарушат синтез нуклеиновых кислот, а, значит, вызывать канцерогенез, мутагенез, тератогенез.

2 этап — синтетический (анаболическая направленность реакций), образование конъюгатов с остатками различных кислот или других соединений. Образовавшиеся парные соединения фармакологически неактивны и высокополярны. Сульфатирование осуществляется в полной мере уже к рождению ребенка; метилирование — к концу 1-го месяца жизни; глюкуронидация — к концу 2-го; соединение с цистеином и глутатионом — в 3 мес, с глицином — в 6 мес. Недостаточное функционирование одного пути образования парных соединений в некоторых случаях может компенсироваться другим. Из-за незрелости ферментных систем печени в плазме крови новорожденных и грудных детей дольше остаются не подвергшиеся биотрансформации исходные жирорастворимые вещества, способные проникать в ткани и вызывать фармакологические эффекты. Вместе с тем, в печени детей этого возраста могут образовываться иные (иногда активные) метаболиты, необнаруживаемые у взрослых (например, теофиллин превращается в кофеин).

Лекарственные препараты могут влиять на скорость биотрансформации в печени, угнетая ее (индометацин, циметидин, аминазин, левомицетин, эритромицин, тетрациклин, новобиоцин, ПАСК и др.) или ускоряя (фенобарбитал, зиксорин, дифенилгидантоин (дифенин), бутадион, амидопирин, рифампицин, теофиллин, ноксирон, хлордиазепоксид и др.). Длительно назначая и/или комбинируя лекарственные препараты, необходимо учитывать такую возможность.

На биотрансформацию лекарств влияет печеночный кровоток. Если препараты (ацетилсалициловая кислота, имизин, изадрин, лидокаин, пропранолол (анаприлин), морфин, верапамил) способны быстро инактивироваться, то при остром гепатите, когда скорость кровотока не снижена (и даже может возрастать), их биотрансформация не меняется.

Она уменьшается при цирротическом процессе, с обеднением кровотока. Когда препараты (карбамазепин, дифенилгидантоин (дифенин), варфарин, дигитоксин, аминазин, хинвдин) медленно трансформируются в печени, более важна функция печеночных клеток, уровень активности ферментов которых снижался при гепатите.

Экскреция — удаление ксенобиотика из организма может быть осуществлено печенью, почками, кишечником, легкими, железа ми внешней секреции. Главное значение имеют печень и почки.

Печень экскретирует с желчью как неизмененные соединения, так и образовавшиеся в ней метаболиты. При этом большинство веществ обратно не всасываются и выводятся кишечником.

Однако глюкурониды и некоторые другие парные соединения, выделяющиеся с желчью, могут гидролизоваться кишечными или бактериальными ферментами; при этом образуются липидорастворимые вещества, которые вновь реабсорбируются и попадают в кровь, поддерживая в ней и тканях свою концентрацию, а затем вновь экскретируются с желчью. Так осуществляется энтерогепатическая циркуляция.

При печеночной недостаточности корректировка режима до зирования препаратов крайне сложна, поэтому на практике она производится эмпирически, основываясь на клинических эффектах. При невозможности модификации дозировки от препарата надо отказываться и искать ему замену.

Выведение лекарств почками складывается из их фильтрации, секреции и реабсорбции.

Фильтрация лекарств в клубочках осуществляется пассивно. Молекулярная масса веществ не должна быть больше 5-10 тыс, они не должны быть связаны с белками плазмы крови. Секреция — процесс активный (с затратой энергии при участии специаль ных транспортных систем), не зависящий от связывания препара тов с белками плазмы крови. Реабсорбция глюкозы, аминокислот, катионов и анионов происходит активно, а жирорастворимых веществ — пассивно. У детей младшего возраста (до 3 лет) эти процессы осуществляются медленнее, чем в более старшем возрасте. Способность почек к выведению лекарств путем фильтрации проверяется по экскреции эндогенного креатинина, так как оба процесса происходят параллельно с одинаковой скоростью.

Фильтрация — основной механизм экскреции почками лекарств, не связанных с белками плазмы крови. В связи с этим в фарма кокинетике элиминирующую функцию почек оценивают по скорости именно этого процесса.

При почечной недостаточности корректировку режима дозирования осуществляют с помощью расчета клиренса эндогенного креатинина (С/ кр). Клиренс — это гипотетический объем плазмы крови, который полностью очищается от лекарственного средства за единицу времени. В норме клиренс эндогенного креатинина составляет 80-120 мл/мин.

Кроме того, для определения клиренса эндогенного креатини на существуют специальные номограммы. Они составлены с учетом уровня креатинина в сыворотке крови, массы тела и роста больного.

Определив клиренс, врач пользуется соответствующими рекомендациями по дозированию и/или кратности назначения соответствующего препарата.

Конечно, для контроля за коррекцией доз и режимом введения наиболее информативно определение уровня лекарств в плазме крови при известных терапевтических и токсических концентрациях вещества, но сделать это бывает не всегда возможно.

Количественно элиминацию ксенобиотика можно оценить и с помощью коэффициента элиминации. Он отражает ту часть (в процентах) лекарственного вещества, на которую происходит уменьшение его концентрации в организме в единицу времени (чаще за сутки).

Связь между объемом распределения и клиренсом вещества выражается периодом полуэлиминации (t 1/2). Период полуэлиминации вещества — это время, за которое концентрация его в плазме крови снижается наполовину. Как показатель распределения или элиминации лекарств t 1/2 играет второстепенную роль. Точное представление о величине t 1/2 не всегда подсказывает тактику введения препарата больному, так как уменьшение наполовину концентрации лекарства в плазме крови может сопровождаться как сохранением еще терапевтически действующей новой концентрации, так и возникновением уровня препарата, значительно меньшего, чем терапевтический уровень.

Известно, что при введении постоянной поддерживающей дозы препарата при одинаковом интервале дозирования в среднем через 4-5 t 1/2 в плазме крови создается его равновесная концентрация. Поэтому после начала лечения в ответ на продолжающиеся жалобы больного надо начинать реагировать через 4-5 t 1/2, т.е. надо увеличивать дозу или менять препарат. Именно через этот период можно оценивать результат терапии после отмены препарата. Наконец, исчезновение большинства нежелательных эффектов (кроме аллергических) происходит тоже в это время.

Знание и строгий учет всех вышеперечисленных фармакокинетических параметров лекарств обеспечивает сохранение их концентрации в плазме крови в пределах терапевтического диапазона.

Это имеет особо важное значение для препаратов с малой широтой терапевтического действия.

Источник

Элиминация лекарственного вещества это

Морфологические барьеры организма проиллюстрированы в предыдущей статье на сайте. Физико-химические свойства лекарственного средства определяют, достигнет ли он цели, расположенной на поверхности или внутри клеток организма либо бактериальных клеток, и в какой степени.

В тех случаях, когда препарат принимается внутрь или вводится парентерально, фармакокинетические процессы идут совершенно иначе, чем при местном применении.

Это становится очевидным, если проследить путь принятого внутрь препарата, начинаяс места всасывания до попадания в кровоток. Возможен один из следующих вариантов развития событий.

1. Препарат проникает через эпителий кишечника в энтероциты, однако Р-гликопротеид транспортирует его обратно в просвет кишечника. Поэтому итоговое всосавшееся количество препарата может быть значительно меньше.
Этот «противотранспорт» различен у разных людей в отношении одного и того же вещества и, кроме того, подвержен влиянию других лекарственных средств.

2. На пути из просвета кишечника в общее циркуляторное русло принятый внутрь препарат расщепляется под воздействием ферментов, например цитохромоксидазы Р450.

(а) Разрушение может начаться уже в слизистой кишечника. Другие лекарственные средства или химические вещества могут подавлять или стимулировать активность изоферментов цитохрома в кишечнике.
Отдельный пример — сок грейпфрута, который подавляет активность оксидаз CYP3A4 в стенке кишечника и вызывает повышение в крови концентрации некоторых лекарственных средств до токсического уровня.

(б) Самую важную роль играет метаболизм в печени, которому подвергается любое лекарственное средство, попадающее в организм. В печени работает множество ферментов, химически преобразующих эндогенные и экзогенные вещества, чтобы обеспечить их выведение из организма. Только часть всосавшегося количества может попасть в кровь печеночной вены, это зависит от количества препарата, поглощенного и переработанного гепатоцитами.

Следует учитывать, что другие препараты могут вызывать повышение активности ферментов (увеличение гЭР).
Процессы, о которых говорится выше, объединены термином «пресистемная элиминация».

3. Парентеральное введение лекарственного вещества позволяет обойти пресистемную элиминацию. При в/в, п/к и в/м введении препарат проходит через полую вену, попадает в правый желудочек и, через легкие, в левый желудочек, далее — в системный кровоток.

Богатые жиром и имеющие большую поверхность легкие всасывают некоторое количество липофильных и амфифильных веществ, а затем медленно выделяют их после снижения концентрации в крови.

Во время быстрого поступления лекарственного средства в организм легкие играют роль буфера и защищают сердце от избыточной концентрации веществ после в/в введения.

В некоторых ситуациях желательна быстрая пресистемная элиминация. Яркий пример — назначение глюкокортикоидов при бронхиальной астме.

Поскольку большая часть ингалированного препарата обычно проглатывается, глюкокортикоиды с полной пресистемной элиминацией оказывают минимальную системную нагрузку на организм.

Использование клопидогрела для ингибирования агрегации тромбоцитов — пример желательной пресистемной активации.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник

7.Пути выведения лс из организма, факторы, влияющие на экскрецию. Элиминация лекарственных веществ, её составные части. Константа скорости элиминации, период полужизни (t 1/2) и клиренс.

Лекарственные средства и их полярные метаболиты выводятся из организма с мочой, калом, выдыхаемым воздухом, секретами желез. Удаление многих препаратов из клеток катализирует гликопротеин Р — фосфогликопротеин, обладающий свойствами АТФ-азы. Полипептидная цепь гликопротеина Р содержит 1280 аминокислотных остатков, образуя 12 трансмембранных доменов и 2 АТФ-связывающих центра.

В почках лекарственные средства подвергаются фильтрации, секреции и реабсорбции. Хорошо фильтруются не связанные с белками лекарства и их метаболиты с молекулярной массой не более 5 кДа. Препараты с молекулярной массой 60 кДа не способны к фильтрации. В промежуточном диапазоне молекулярной массы скорость фильтрации невелика и зависит от физико-химических свойств лекарственного средства. 4 — 10% поверхности капилляров почечных клубочков занято порами диаметром 2 — 4 нм.

Интенсивность фильтрации прямо зависит от кровоснабжения почек, АД и находится в обратной зависимости от коллоидно-осмотического давления крови и давления в капсуле клубочка. Фильтрация снижается при воспалительных и дегенеративных нарушениях в клубочках, спазме сосудов почек, сердечной недостаточности, коллапсе, шоке. Липидорастворимые лекарственные средства легче фильтруются, но затем подвергаются значительной реабсорбции в канальцах, так что их экскреция оказывается сравнительно небольшой.

В канальцах почек липидорастворимые препараты реабсорбируются простой диффузией, при этом лекарства — слабые кислоты всасываются более интенсивно при кислой реакции мочи (в норме рН мочи = 4 — 6), лекарства — слабые основания — при щелочной реакции. Модификацией химического строения лекарственных средств можно изменять их реабсорбцию. Известно, что сульфаниламидные препараты короткого действия уросульфан и этазол выводятся почками в активной форме и не реабсорбируются, создавая высокую бактериостатическую концентрацию в моче; напротив, сульфадиметоксин и сульфален полностью подвергаются реабсорбции, что значительно пролонгирует их резорбтивные эффекты.

В проксимальных извитых канальцах происходит секреция лекарств, обладающих свойствами как кислот (нестероидные противовоспалительные средства, мочегонные препараты диакарб, фуросемид, гидрохлортиазид, пенициллины, цефалоспорины), так и оснований (ганглиоблокаторы, миорелаксанты, трициклические антидепрессанты, хинидин, хинин). Секрецию осуществляют транспортеры органических анионов. Это суперсемейство натрий-независимых транспортных полипептидов подразделяется на 6 семейств и 13 подсемейств. У человека функционируют 36 транспортеров.

Лекарственные средства могут конкурировать между собой и с метаболитами организма за связь с белками-переносчиками. Клинические последствия такой конкуренции существенны, если секреции подвергается более 80 % лекарства, у больного нарушены фильтрация и реабсорбция. Известно, что фуросемид, замедляя секрецию индометацина и аминогликозидов, усиливает их побочные эффекты. Мочегонные средства уменьшают секрецию мочевой кислоты, что вызывает гиперурикемию и обострение латентной подагры.

У детей функции почек и экскреция лекарственных средств с мочой снижены по сравнению с показателями у взрослых людей. Фильтрация у детей достигает уровня взрослых только к 2 — 2,5 мес. жизни. Реабсорбция лекарственных средств в детском возрасте снижена вследствие уменьшенного количества нефронов и незрелости систем транспорта. Секреция лекарственных средств развивается только к 8 мес. жизни.

В пожилом возрасте возникает атеросклероз сосудов почек, на 30 % уменьшается количество функционирующих клубочков, ослабляются фильтрация и канальцевая секреция. Эти нарушения замедляют выделение почками многих лекарственных средств — кислоты ацетилсалициловой, бутадиона, дигоксина, противоаритмического препарата новокаинамида, антибиотиков (цефалоспорины, аминогликозиды).

При беременности экскреция лекарственных средств ускоряется, так как почечный кровоток возрастает вдвое, скорость клубочковой фильтрации — на 70%. Наблюдается тенденция к повышению рН первичной мочи.

В полость желудка выделяются лекарственные средства — основания (морфин). Экскреция в желчь происходит через мембраны гепатоцитов путем фильтрации (глюкоза, ионы) и активной секреции (дигоксин, ампициллин, рифампицин, тетрациклин, эритромицин). Концентрация в желчи препаратов, подвергающихся секреции, в 10 — 100 раз выше, чем в крови.

С калом выводятся вещества, не всосавшиеся в кишечнике (например, сульфиды тяжелых металлов), а также экскретированные с желчью и стенкой самого кишечника. Липидорастворимые лекарственные средства и их глюкурониды после гидролиза β—глюкуронидазой кишечных бактерий могут участвовать в энтерогепатической циркуляции.

С выдыхаемым воздухом удаляются летучие и газообразные вещества (спирт этиловый, средства для ингаляционного наркоза). Бронхиальные железы выводят анионы йода, брома, камфору. Эти вещества, раздражая бронхи, повышают их секреторную функцию и вызывают отхаркивающий эффект.

Экскреции слюнными и потовыми железами подвергаются йодиды, бромиды, препараты железа, барбитураты, салицилаты, сульфаниламиды, некоторые антибиотики. Возможно раздражение кожи (при хроническом отравлении бромидами появляется угреподобная сыпь — бромодерма). Выделение железа потовыми железами пропорционально интенсивности потоотделения и может становиться причиной гипохромной анемии.

Слезными железами выводятся антибиотики и сульфаниламиды, что находит практическое использование в офтальмологии.

При грудном вскармливании необходимо учитывать выделение лекарственных средств молочными железами. Эпителий молочных желез отделяет кровь от молока (рН=6,5 — 7), поэтому более проницаем для лекарств основного характера, которые могут накапливаться в молоке. Проникновение лекарственных средств в молоко зависит также от их концентрации в крови и степени связывания с белками. Основной тип транспорта через эпителий молочных желез — простая диффузия, иногда лекарства подвергаются активному транспорту в молоко специфическими белками. В молоке, представляющем собой жировую эмульсию, липидорастворимые препараты (барбитураты) концентрируются в жировой фракции.

Элиминация — это удаление лекарственных средств из организма в результате биотрансформации и экскреции.

Лекарственные средства элиминируются только из центральной камеры. Лекарства, находящиеся в периферической камере, предварительно транспортируются в центральную камеру, а затем подвергаются элиминации.

Элиминация лекарственных средств из плазмы крови происходит согласно экспоненциальной кинетике первого порядка — выводится постоянная часть от концентрации за единицу времени. При работе систем элиминации в условиях насыщения возникает кинетика нулевого порядка — выводится постоянное количество препарата за единицу времени.

Элиминацию лекарственных средств характеризует ряд фармакокинетических параметров:

константа скорости элиминации — часть от концентрации в крови, удаляемая за единицу времени (вычисляется в %);

период полуэлиминации — время, за которое концентрация в крови снижается наполовину (Т_1/2);

клиренс (англ. clearance — очищение) — объем жидких сред организма, освобождающихся от лекарственных средств в результате биотрансформации, выведения с желчью и мочой (вычисляется в мл/мин/кг).

Различают печеночный (метаболический, желчный) и почечный клиренсы. Например, у циметидина — противогистаминного средства, применяемого для терапии язвенной болезни, почечный клиренс равен 600 мл/мин, метаболический — 200 мл/мин, желчный — 10 мл/мин. Клиренс зависит от состояния ферментных систем печени и интенсивности печеночного кровотока. Для элиминации препарата с быстрым метаболизмом в печени — местного анестетика лидокаина — основное значение имеет печеночный кровоток, для элиминации антипсихотических средств группы фенотиазина — активность ферментных систем детоксикации.

При повторном применении лекарственных средств в биофазе циторецепторов создается равновесное состояние, когда количество поступающего препарата равно количеству элиминируемого. При равновесном состоянии концентрация колеблется в небольших пределах, а фармакологические эффекты проявляются в полной мере. Чем короче период полуэлиминации, тем скорее достигается равновесная концентрация и тем больше разница между максимальной и минимальной концентрациями. Обычно равновесное состояние наступает через 3 — 5 периодов полуэлиминации.

8.Механизмы действия лекарственных веществ, их краткая характеристика. Рецепторный механизм действия лекарственных веществ, типы рецепторов. Лекарственные вещества как агонисты (в т.ч. частичные) и антагонисты лигандов. Взаимодействие лекарств со специфическими рецепторами биологически активных веществ. Роль цАМФ, фосфатидилинозитола и других вторичных медиаторов (мессенджеров) в механизмах действия лекарственных средств.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ С ЦИТОРЕЦЕПТОРАМИ

Циторецепторы созданы природой для эндогенных лигандов — гормонов, факторов роста, нейромедиаторов, аутакоидов. Они имеют структуру липопротеинов, гликопротеинов, металлопротеинов, нуклеопротеинов. Реакция рецепторов на ксенобиотики обусловлена низкой специфичностью взаимодействия. Как правило, ксенобиотики обладают такой же, как и биологически активные вещества организма, стереохимической композицией.

В структуре циторецепторов присутствуют домен для связывания лигандов и эффекторный домен. Активные центры циторецепторов образованы функциональными группами аминокислот, фосфатидов, нуклеотидов, сахаров.

Лекарственные средства устанавливают с циторецепторами непрочные физико-химические связи — вандерваальсовы, ионные, водородные, дипольные по принципу комплементарности (активные группы лекарств взаимодействуют с соответствующими группами активного центра циторецепторов).

Необратимые ковалентные связи с циторецепторами образуют немногие вещества — необратимые ингибиторы холинэстеразы, тяжелые металлы, цитостатики. Все они высокотоксичны.

По отношению к циторецепторам лекарственные средства обладают аффинитетом и внутренней активностью. Аффинитет (сродство) рассматривают как способность образовывать комплекс с циторецепторами. Внутренняя активность направлена на создание их активной стереоконформации, приводящей к появлению клеточного ответа. В зависимости от выраженности аффинитета и наличия внутренней активности лекарственные средства разделяют на 2 группы: агонисты, или миметики (греч. mimeomai — подражать) — вещества с умеренным аффинитетом и высокой внутренней активностью: полные агонисты вызывают максимально возможный клеточный ответ, частичные (парциальные) агонисты — менее значительную клеточную реакцию; антагонисты, или блокаторы — вещества с высоким аффинитетом, но лишенные внутренней активности. Они экранируют циторецепторы от действия эндогенных лигандов и препятствуют развитию клеточного ответа, усиливая эффекты других, неблокированных циторецепторов. Вещества, блокирующие активные центры циторецепторов, являются конкурентными антагонистами.

Возможно сочетание в фармакодинамике свойств агониста и антагониста, например, агонисты-антагонисты возбуждают одни циторецепторы и блокируют другие. Циторецепторы возбуждаются только в начальный момент взаимодействия с лекарственными средствами. Для агонистов характерна высокая константа диссоциации комплекса лекарство — циторецептор. Антагонисты, обладая высоким аффинитетом, более продолжительно связываются с циторецепторами, при этом в первый момент взаимодействия возможно появление эффекта возбуждения. Лекарственные средства присоединяются также к аллостерическим центрам циторецепторов, что модифицирует структуру активных центров и изменяет их реакцию на лекарства или эндогенные лиганды. Пример аллостерических рецепторов — бензодиазепиновые рецепторы, повышающие аффинитет ГАМК-рецепторов типа А. Циторецепторы классифицируют на 4 типа: рецепторы-протеинкиназы; рецепторы ионных каналов; рецепторы, ассоциированные с G-белками; рецепторы-регуляторы транскрипции.

Циторецепторы-протеинкиназы связаны с плазматической мембраной клеток. Они имеют внеклеточный домен для взаимодействия с лигандами и внутриклеточный каталитический домен — протеинкиназу. Оба домена соединены внутримембранной цепью из гидрофобных аминокислот. Рецепторы-протеинкиназы фосфорилируют белки клеток — киназы, регуляторные и структурные белки. Чаще всего происходит фосфорилирование тирозина белков-мишеней. Примеры циторецепторов-протеинкиназ — рецепторы инсулина, цитокинов, эпидермального и тромбоцитарного факторов роста.

Циторецепторы к предсердному (атриальному) натрийуретическому пептиду, ассоциированные с гуанилатциклазой, повышают продукцию цГМФ.

Циторецепторы ионных каналов, повышая проницаемость мембран для Na + , K + , Са 2+ и Сl — , обеспечивают мгновенный клеточный ответ. Примеры рецепторов ионных каналов: рецепторы, вызывающие деполяризацию и возбуждение функций клеток, — Н-холинорецепторы, рецепторы глутаминовой и аспарагиновой кислот (увеличивают проводимость для Na + , K + и Са 2+ ); рецепторы, вызывающие гиперполяризацию и торможение функций клеток, — ГАМК_А-рецепторы и рецепторы глицина (увеличивают проводимость для Сl — ).

Циторецепторы, ассоциированные с G-белками, представляют собой группу интегральных мембранных белков с характерной вторичной структурой, включающей внеклеточный N-конец и внутриклеточный С-конец, 7 трансмембранных доменов, связанных тремя внеклеточными и тремя внутриклеточными петлями. Белковая цепь циторецепторов содержит большое количество остатков цистеина, образующих дисульфидные мостики. Внеклеточные петли, выполняя регуляторную функцию, ответственны за распознавание и связывание лигандов. G-белки, расположенные внутри мембраны, передают информацию от внеклеточного регуляторного домена на эффекторную систему, используя энергию ГТФ. Внеклеточные и трансмембранные домены согласованно участвуют в связывании лигандов и активации циторецепторов.

Эффекторная система представлена аденилатциклазой, фосфолипазами А₂, С и D, белками ионных каналов, транспортными белками. При возбуждении рецепторов образуются внутриклеточные биологически активные вещества — вторичные мессенджеры (англ. messenger — вестник, посредник).

Аденилатциклаза превращает АТФ во вторичный мессенджер цАМФ. Рецепторы могут как активировать (R_S), так и ингибировать (R_i) аденилатциклазу.

Наибольшее значение имеют следующие эффекты цАМФ:

активация протеинкиназ, катализирующих фосфорилирование ферментов и структурных белков клеток;

транспорт ионов кальция в нервные окончания, клетки желез, миокард, скелетные мышцы, тромбоциты;

депонирование ионов кальция в гладких мышцах.

Фосфолипаза С катализирует гидролиз фосфатидилинозитолдифосфата. Этот фосфолипид клеточных мембран представляет собой эфир шестиатомного спирта инозитола с диацилглицеролом, имеющим два остатка жирных кислот (одна из них — арахидоновая кислота). Продукты реакции — вторичные мессенджеры инозитолтрифосфат и диацилглицерол. Одна молекула инозитолтрифосфата освобождает 20 ионов кальция из эндоплазматического ретикулума. Диацилглицерол, активируя протеинкиназу С, освобождает нейромедиаторы, гормоны, секреты экзокринных желез, стимулирует рост и деление клеток. Метаболит диацилглицерола — арахидоновая кислота становится источником для синтеза простагландинов, тромбоксанов, простациклина, лейкотриенов.

Циторецепторы, связанные с фосфолипазой С:

Циторецепторы-регуляторы транскрипции взаимодействуют с тиреоидными, стероидными гормонами, витамином D и ретиноидами. Транспортные белки крови передают лиганды клеточным белкам, затем комплексы поступают в ядро. Функции рецепторов — активация или ингибирование транскрипции генов.

Рецепторную функцию выполняют также мембраносвязанные и растворимые ферменты (дигидрофолатредуктаза, ацетилхолинэстераза, моноаминоксидаза, циклоксигеназа), транспортные белки (Na + , К + -АТФ-аза) и структурные белки (тубулин).

9 Зависимость действия лекарственных веществ от внешних факторов. Доза (определение, классификация). Особенности назначения лекарственных средств пожилым людям и детям. Расчет средней терапевтической дозы для взрослых и детей. Широта терапевтического действия лекарственных средств; терапевтический индекс.

Доза – количество вещества на один прием. Различают пороговые, терапевтические и токсические дозы. Для каждого вещества имеется минимально действующая, или пороговая, доза, ниже которой действие не проявляется. Дозы выше пороговой могут быть использованы для лечебных целей, если они не вызывают явлений отравления. Такие дозы называются терапевтическими. Дозы, вызывающие отравление, называются токсическими; приводящие к смертельному исходу – летальными (от лат. letum – «смерть»). Широтой терапевтического действия называют диапазон между пороговой и минимальной токсической дозой. Чем больше широта терапевтического действия препарата, тем меньше опасность возникновения токсических явлений в процессе лечения. Средние терапевтические дозы – это дозы, применяемые в медицинской практике и дающие хороший терапевтический эффект. Для ядовитых и сильнодействующих средств устанавливаются специальными постановлениями Государственного фармакопейного комитета так называемые высшие терапевтические дозы (разовая и суточная), сокращенно – В. Р. Д. и В. С. Д. Фармацевт не имеет права отпустить лекарство с превышением этих доз без специального указания врача. При дозировании лекарства необходимо учитывать возраст и вес больного, более точную дозу рассчитывают на 1 кг веса тела. Дозы указывают обычно в граммах или долях грамма. Терапевтические дозы:минимальная (пороговая) терапевтическая доза — минимальное количество лекарственного средства, вызывающее терапевтический эффект;

• средняя терапевтическая доза — диапазон доз, в которых лекарственное средство оказывает оптимальное профилактическое или лечебное действие у большинства больных; -максимальная терапевтическая доза — максимальное количество лекарственного средства, не оказывающее токсическое действие. Токсические дозы:минимальная токсическая доза — доза, вызывающая слабо выраженные симптомы интоксикации или отравление в 10 % наблюдений;средняя токсическая доза — доза, вызывающая интоксикацию средней тяжести или отравление в 50 % наблюдений; -максимальная токсическая доза — доза, вызывающая тяжелую интоксикацию или интоксикацию в 100 % наблюдений, но при этом не возникают летальные исходы.Летальные дозы:минимальная летальная доза (ДЛ10) — доза, вызывающая гибель в 10 % наблюдений;средняя летальная доза (ДЛ50) — доза, вызывающая гибель в 50 % наблюдений;максимальная летальная доза (ДЛ 100) — доза, вызывающая гибель всех отравленных животных.В эксперименте терапевтические, токсические и летальные дозы вычисляют с помощью математических расчетов. Препараты списков А и Б имеют высшие разовые и суточные дозы.

Широта терапевтического действия — диапазон между средней и максимальной терапевтическими дозами. Терапевтический индекс — отношение эффективной дозы ЭД50 к летальной дозе ДЛ50.

Для достижения быстрого терапевтического эффекта лекарственные средства иногда назначают в ударных дозах (антибиотики, сульфаниламиды). Препараты, способные к кумуляции, применяют в поддерживающих дозах. В педиатрической практике лекарственные средства дозируют в расчете на массу или поверхность тела ребенка.

При малой терапевтической широте препаратов их иногда дозируют в расчете на 1 кг массы тела (например, 1 мг/кг) или на единицу поверхности тела (например, 1 мг/м2)

Дозу для детей обычно прописывают 2 способами:

• по возрасту (с формулировкой: принимать до 2-х месяцев или до 1 года и т. д.);

• по весу (указывается количество препарата на 1 кг массы тела — в мг/кг либо мкг/кг).

10Комбинированное (сочетанное) действие лекарственных веществ, его разновидности. Виды синергизма и антагонизма, их использование в медицинской практике. Синергизм— усиление действия одного лекарственного средства другим. Суммированный синергизм — действие комбинации равно арифметической сумме эффектов комбинируемых лекарственных средств. Он характерен для лекарств одной фармакологической группы, влияющих на одни и те же циторецепторы, клетки, органы (синергизм общих анестетиков для ингаляционного наркоза, парацетамола и ибупрофена при хронической боли). Потенцированный синергизм, — действие комбинации превышает арифметическую сумму эффектов комбинируемых препаратов. Возникает в результате фармакокинетических и фармакодинамических механизмов: изменение всасывания — адреномиметики, суживая сосуды, препятствуют всасыванию в кровь местных анестетиков ;повышение проницаемости мембран — инсулин облегчает проникновение глюкозы и ионов калия через мембрану клеток; ингибирование метаболизма — антихолинэстеразные средства пролонгируют и усиливают действие ацетилхолина; блокатор альдегидегидрогеназы тетурам потенцирует эффекты продукта окисления спирта этилового — уксусного альдегида; ингибиторы цитохрома Р-450 повышают действие лекарств, имеющих метаболический клиренс; • воздействие лекарственных средств на различные системы регуляции функций и циторецепторы-синергисты — потенцированный наркозс использованием миорелаксантов, транквилизаторов, анальгетиков; значительный рост гипотензивного эффекта сосудорасширяющих препаратов при совместном назначении с мочегонными средствами. Возможен синергизм побочных эффектов лекарственных средств. Так, при совместном назначении антибиотиков-аминогликозидов (стрептомицин, канамицин, гентамицин) и мочегонных препаратов (фуросемид, кислота этакриновая) возрастает риск ото- и вестибулотоксических осложнений; введение в вену кальция хлорида на фоне терапии сердечными гликозидами вызывает аритмию. Антагонизм сопровождается ослаблением действия одного лекарственного средства другим. Различают несколько видов антагонизма.1.Физический антагонизм — уменьшение всасывания в кровь и резорбтивного действия:• адсорбенты повышая осмотическое давление в просвете кишечника, задерживают всасывание лекарств, растворенных в кишечном соке; сосудосуживающее средство адреналин снижает всасывание лекарств, введенных под кожу или в мышцы. 2.Химический антагонизм — химическое взаимодействие лекарственных средств в крови с образованием неактивных продуктов. Химическими антагонистами являются калия перманганат, натрия тиосульфат, донатор сульфгидрильных групп унитиол, комплексонообразователи динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, тетацин-кальций и другие антидоты, используемые для терапии отравлений. 3. Физиологический (функциональный) антагонизм — взаимодействие лекарственных средств, оказывающих разнонаправленное влияние на функции клеток и органов. непрямой антагонизм — результат действия на различные клетки (адреномиметик адреналин расширяет зрачки вследствие сокращения радиальной мышцы радужной оболочки, холиномиметик ацетилхолин суживает зрачки, вызывая сокращение круговой мышцы); прямой антагонизм — результат действия на одни и те же клетки: не конкурентный антагонизм возникает при связывании лекарственных средств с различными циторецепторами, конкурентный антагонизм — между агонистами и антагонистами одних циторецепторов. Примеры неконкурентного антагонизма — сужение бронхов гистамином, возбуждающим Н1-рецепторы гладкой мускулатуры, и расширение бронхов β-адреномиметиками; Конкурентными антагонистами являются М-холиномиметик пилокарпин и М-холиноблокатор атропин; -адреномиметик норадреналин и -адреноблокатор фентоламин; гистамин и блокатор Н2-рецепторов ранитидин. Синерго-антагонизм Под синерго-антагонизмом подразумевают явление, когда одни эффекты комбинируемых лекарственных средств усиливаются, а другие ослабляются. В составе таблеток «Аэрон» скополамин и гиосциамин — синергисты по тормозящему влиянию

11 Зависимость лекарственных веществ от внутренних факторов (возраста и пола; патологического состояния органов и систем, определяющих гомеостаз). Понятие о хронофармакологии. Влияние биологических ритмов на действие лекарств.

А) ВОЗРАСТ Чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста. В связи с этим выделилась так называемая перинатальная фармакология,

Это связано с недостаточностью многих ферментов, функций почек, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, недоразвитием ЦНС. Рецепторы в этот период жизни также обладают иной чувствительностью к лекарственным средствам.

Так, детям до 5 лет противопоказано применение морфина (из-за незрелости гематоэнцефалического барьера), местное использование дикаина (из-за большой проницаемости слизистых оболочек и повышенной чувствительности к токсическому эффекту препарата).

Область фармакологии, занимающаяся изучением особенностей действия веществ на детский организм, называется педиатрической фармакологией.

Выяснение особенностей действия и применения лекарственных средству лиц пожилого и старческого возраста.

Б) ПОЛ: В эксперименте на животных было показано, что к ряду веществ мужские особи менее чувствительны, чем женские. Были отмечены также связанные с полом различия в метаболизме ряда веществ

В) ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Чувствительность к лекарственным средствам может быть обусловлена reнетически. Это проявляется как количественно и качественно.

Известны примеры атипичных реакций на вещества.

Выяснение роли генетических факторов в чувствительности организма к лекарственным веществам является основной задачей специальной области фармакологии — фармакогенетики

Г) СОСТОЯНИЕ ОРГАНИЗМА

Действие препаратов может зависеть от состояния организма, в частности, патологии, на фоне которой их назначают.

Заболевания, сопровождающиеся нарушением функции почек или печени, изменяют соответственно экскрецию и биотрансформацию веществ. Изменяется фармакокинетика лекарственных средств при беременности, при ожирении.

Суточные ритмы имеют важное значение для физиологических функций. Общеизвестно, что чередование бодрствования и сна сказывается существенным образом на активности нервной системы и эндокринных желез и соответственно на состоянии других органов и систем. В свою очередь это отражается на чувствительности организма к различным веществам. Исследование зависимости фармакологического эффекта от суточного периодизма является одной из основных задач нового направления, названного хронофармакологией. Последняя включает как хронофармакодинамику, так и хронофармакокинетику,

В зависимости от времени суток действие веществ может изменяться не только количественно, но иногда и качественно.у человека болеутоляющее средство морфин более активен в начале второй половины дня, чем ранним утром или ночью. При стенокардии нитроглицерин .более эффективен утром, чем во второй половине дня.

В зависимости от суточного периодизма существенно меняется и токсичность веществ. экспериментах на животных в разное время суток летальный эффект фенобарбитала в токсической дозе колеблется от 0 до 100%. изменяются в зависимости от времени суток функция почек и их способность экскретировать фармакологические средства. Для фенамина выделяются почками ранним утром на фазы и амплитуду суточного ритма. при различных патологических состояниях и заболева¬ниях.

12 Явления, развивающиеся при повторном применении лекарственных веществ: привыкание (приобретенная толерантность) тахифилаксия, сенсибилизация. Понятие о фармакогенетике. Индивидуальная и видовая толерантность; идиосинкразия.

Привыкание (толерантность) — ослабление эффектов при повторном приеме лекарственных средств. Для возобновления терапевтического действия необходимо повышение дозы. Привыкание может быть врожденным и приобретенным. Врожденное (наследственное) привыкание обусловлено энзимопатией.

В основе приобретенного привыкания лежат фармакокинетические и фармакодинамические механизмы. 1. Нарушение всасывания 2. Изменение активности ферментов метаболизма. Фармакодинамические механизмы привыкания 1. Десенситизация (снижение чувствительности) циторецепторов:2. Снижение количества циторецепторов (даунрегуляция)

Циторецепторы исчезают из-за нарушения транскрипции генов, деградации мРНК, протеолиза и секвестрации в клетке. 3. Уменьшение выделения нейромедиаторов4. Снижение возбудимости чувствительных нервных окончанийТакой механизм лежит в основе привыкания к слабительным средствам при их длительном назначении. 5. Включение компенсаторных механизмов регуляции

Терапевтическое действие антигипертензивных средств ослабляется либо в связи с тахикардией и ростом минутного сердечного выброса, либо из-за ухудшения почечного кровотока, уменьшения диуреза и повышения объема циркулирующей крови. Тахифилаксия представляет собой быстрое, в течение нескольких часов, привыкание к лекарственным средствам. Она чаще всего обусловлена истощением ресурсов медиатора в синаптических окончаниях. Адреномиметик непрямого действия эфедрин вытесняет норадреналин из гранул в адренергических синапсах и тормозит его нейрональный захват. Это сопровождается опустошением гранул и ослаблением гипертензивного влияния. Пристрастие характеризуется непреодолимым стремлением к повторному употреблению психоактивных средств с наркотическим действием для достижения эйфории), либо уменьшения психического и/или физического дискомфорта, возникающего вследствие лишения наркотиков. Проявления эйфории — чувство удовлетворения, эмоциональная разрядка, галлюцинации, повышение работоспособности и жизненных сил или легкое успокоение. На этапе психической зависимости лишение наркотического средства вызывает психические нарушения — депрессию, раздражительность, агрессию, бессонницу, страх, прострацию. При физической зависимости прекращение приема наркотика или введение его антагонистов сопровождается развитием абстинентного синдром. Сенсибилизация Различают 4 типа аллергических реакций на лекарственные средства.Тип 1 (реагиновый) вызывают витамин В1, новокаин, пенициллины, стрептомицин. Эти препараты стимулируют продукцию иммуноглобулина Е, который фиксируется на рецепторах тучных клеток и повышает выделение медиаторов аллергии — гистамина, серотонина, лейкотриенов. Развивается гиперчувствительность немедленного типа (крапивница, кожная сыпь, ринит, конъюнктивит, отек гортани, бронхоспазм, анафилактический шок).

Тип II (цитотоксический) возникает как результат взаимодействия иммуноглобулинов G, М и комплемента с циркулирующими клетками крови. Это создает опасность лизиса форменных элементов. Метилдопа может вызывать гемолитическую анемию, хинидин — тромбоцитопению, бутадион — агранулоцитоз.Тип III (иммунокомплексный) развивается в ответ на прием парацетамола, хинидина, аймалина, пенициллинов, сульфаниламидов, изониазида, метотрексата, ретинола. Образуются иммуноглобулины G и M, связывающие комплемент. Иммунные комплексы, повреждая эндотелий и базальную мембрану сосудов, освобождают гистамин, серотонин, активируют кининовую систему, повышают агрегацию тромбоцитов. Развивается сывороточная болезнь (лихорадка, крапивница, лимфаденопатия, васкулит, артралгия, артрит). Тип IV (гиперчувствительность замедленного типа) — активация клеточного звена иммунитета спустя 24 — 48 ч после очередного приема лекарственного средства. Медиаторы аллергии — цитокины выделяются сенсибилизированными макрофагами и Т-лимфоцитами. Возникает при нанесении лекарственных средств на кожу и проявляется контактным дерматитом. Фармакогенетика— раздел медицинской генетики и фармакологии, изучающий зависимость реакций организма на лекарственные средства от наследственных факторов. Основной задачей Ф. является изучение этих реакций, разработка методов их диагностики, коррекции и профилактики. Идиосинкразия – чрезвычайно высокая чувствительность к лекарственным препаратам. Она может быть врожденной или результатом сенсибилизации, т. е. развития резкого повышения чувствительности к препарату в результате его применения.

13 Кумуляция лекарственных веществ, и ее виды. Синдром отмены и его профилактика. Побочное действие лекарственных веществ, его разновидности и основные пути профилактики.

Кумуляция (лат. cumulatio — увеличение, скопление) — накопление в организме молекул лекарственных средств (материальная кумуляция) или их эффектов (функциональная кумуляция).

Увеличение эффекта ряда веществ связано с их способностью к кумуля¬ции. Под материальной кумуляцией имеют ввиду накопление в организме фармакологического вещества. Это типично для длительно действующих пре¬паратов, медленно выделяются или стойко связываются в организме

Известны примеры и так называемой функциональной кумуляции, при ко¬торой «накапливается» эффект, а не вещество. Кумуляция имеет как положительное, так и отрицательное значение. Положительное значение связано с пролонгированием действия лекарственных средств, возможностью их редкого приема, например, больные тяжелой застойной сердечной недостаточностью могут не принимать сердечные гликозиды ночью. Отрицательное значение обусловлено опасностью интоксикации в результате суммирования дозы повторно введенного препарата с его количеством, сохранившемся от предыдущего назначения. Для того, чтобы исключить интоксикацию, необходимо принимать кумулирующие средства в поддерживающей дозе, равной количеству препарата, элиминируемому за сутки:

КЭ — коэффициент элиминации (часть дозы в процентах, элиминируемая за сутки).

Относительная материальная кумуляция развивается при заболеваниях печени и почек, а также у детей и пожилых людей. При патологии печени возможна кумуляция активных метаболитов лекарственных средств.

Различают следующие виды побочных эффектов и осложнений, вызванных лекарственными средствами:

1) побочные эффекты, связанные с фармакологической активностью лекарственных препаратов;

2) токсические осложнения, обусловленные передозировкой лекарственных веществ;

3) вторичные эффекты, связанные с нарушением иммунобиологических свойств организма (снижением иммунитета, дисбактериозом и др.;

4) аллергические реакции; — реакция немедленного типа (крапивница, бронхоспазм, анафилактический шок, сыпь);- реакция замедленного типа (артрит, нефрит, васкулит, лимфаденопатия).5) синдром отмены, возникающий при прекращении приема лекарственного препарата.Синдромом отмены называют недостаточность функций органов и клеток после прекращения приема лекарственных средств, подавляющих данные функции. Он развивается после отмены глюкокортикоидов (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон). Эти препараты, создавая высокую концентрацию в крови, по принципу отрицательной обратной связи тормозят секрецию АКТГ гипофизом. Возникает двухсторонняя атрофия надпочечников. Быстрая отмена глюкокортикоидов приводит к острой надпочечниковой недостаточности.

Для профилактики синдромов отдачи и отмены лекарственные средства отменяют медленно, с постепенным уменьшением дозы.

14 Лекарственная аллергия (лекарственная болезнь), определение, клиника, диагностика, профилактика и лечение. Суперинфекции, вызываемые лекарственными веществами (причины, разновидности, лечение и профилактика).

Суперинфекция повторное заражение новым инфекционным заболеванием в условиях незавершившегося инфекционного заболевания, вызванное другим микроорганизмом, обычно устойчивым к лекарственному веществу, которое применялось для лечения первичной инфекции. Возбудителем новой инфекции может быть один из тех микроорганизмов, которые в норме являются безвредными обитателями человеческого организма, но становятся патогенными при удалении других микроорганизмов в результате приема лекарственных веществ; или же он может являться устойчивой разновидностью возбудителя первичной инфекции. Антибактериальные препараты широкого спектра действия, особенно антибиотики , подавляя чувствительную к ним микрофлору, способствуют размножению резистентных микроорганизмов, возникает дисбактериоз и суперинфекция. Наиболее часто начинает размножаться гриб Candida. Кандидоз , как правило, поражает слизистую оболочку полости рта. Для профилактики этого осложнения антибиотики широкого спектра действия сочетают с противогрибковыми средствами (нистатин , леворин , декамин ).

Аллергия лекарственная (синонимы: болезнь лекарственная) — побочное действие лекарств, в основе которого лежат специфические иммунологические механизмы, обусловленные повышенной чувствительностью к лекарственному препарату. Лекарственная аллергия отличается от др. побочных действий лекарств, связанных с передозировкой, образованием токсических метаболитов, фармакологической идиосинкразией, неспецифическим освобождением эффекторных молекул. Лекарственные препараты, являющиеся белками, гликопротеинами, ЛПС, полисахаридами, могут действовать как антигены и индуцировать иммунный ответ. Лекарства, имеющие простую хим. структуру и низкую мол. массу, при определенных условиях также могут вызывать иммунологическую реакцию. В развитии лекарственной аллергии имеет определенное значение генетическая предрасположенность, что подтверждается корреляцией с антигеном гистосовместимости системы HLA-А10

Клиника лекарственной Тип 1 (реагиновый) вызывают витамин В1, новокаин, пенициллины, стрептомицин. Эти препараты стимулируют продукцию иммуноглобулина Е, который фиксируется на рецепторах тучных клеток и повышает выделение медиаторов аллергии — гистамина, серотонина, лейкотриенов. Развивается гиперчувствительность немедленного типа (крапивница, кожная сыпь, ринит, конъюнктивит, отек гортани, бронхоспазм, анафилактический шок).

Тип II (цитотоксический) возникает как результат взаимодействия иммуноглобулинов G, М и комплемента с циркулирующими клетками крови. Это создает опасность лизиса форменных элементов. Метилдопа может вызывать гемолитическую анемию, хинидин — тромбоцитопению, бутадион — агранулоцитоз.

Тип III (иммунокомплексный) развивается в ответ на прием парацетамола, хинидина, аймалина, пенициллинов, сульфаниламидов, изониазида, метотрексата, ретинола. Образуются иммуноглобулины G и M, связывающие комплемент. Иммунные комплексы, повреждая эндотелий и базальную мембрану сосудов, освобождают гистамин, серотонин, активируют кининовую систему, повышают агрегацию тромбоцитов. Развивается сывороточная болезнь (лихорадка, крапивница, лимфаденопатия, васкулит, артралгия, артрит).

Тип IV (гиперчувствительность замедленного типа) — активация клеточного звена иммунитета спустя 24 — 48 ч после очередного приема лекарственного средства. Медиаторы аллергии — цитокины выделяются сенсибилизированными макрофагами и Т-лимфоцитами. Возникает при нанесении лекарственных средств на кожу и проявляется контактным дерматитом.

Диагностика лекарственной аллергии Перед назначением того или иного медикамента необходимо выяснить: наличие у больного или его родственников аллергических заболеваний-, наблюдались ли в прошлом аллергические реакции на введение определенного препарата и веществ, близких ему по хим. природе (наличие общих антигенных детерминант); Вторая фаза определении: содержания иммуноглобулинов различных классов, особенно иммуноглобулин Е при анафилаксии, комплемента системы и ее отдельных компонентов, антинуклеарных антител при лекарственном волчаночноподобном синдроме, антител против митохондрии при лекарственных поражениях печен-и и др.Кожные тесты могут быть использованы для предсказывания возможности развития лекарственной аллергической реакции. Провокационные пробы проводятся в исключительных случаях при отрицательных кожных тестах только в аллергологическом стационаре.

Лечение лекарственной аллергии

Основные принципы: идентификация препарата и его элиминация; патогенетическая терапия; специфическая гипосенсибилизация.

Прекращение приема препарата даже в тяжелых случаях лекарственная аллергия приводит обычно к затиханию процесса. Если этого недостаточно, назначается патогенетическая терапия, включающая независимо от локализации лекарственного осложнения гипоаллергенную диету, постельный режим, контроль за функцией выделительных органов — кишечника, почек и др. Лечение таких острых, угрожающих жизни больного лекарственных системных реакций, как анафилактический шок, многоформная экссудативная эритема, токсический эпидермальный некролиз, требует особой терапевтической тактики. Патогенетическая терапия, направленная на иммунологические механизмы, зависит от типа иммунологического повреждения, возникшего при данном лекарственном поражении, и включает: антигистаминные и антисеротониновые препараты при реакциях, протекающих по анафилактическому типу (крапивница, ангионевротический отек и др.); системные глюкокортикостероидные препараты при тяжелых аллергических поражениях различных органов и систем, особенно при подозрении на развитие аутоиммунного процесса (цитопения, поражение легочной паренхимы, тяжелые распространенные токсидермии, особенно буллезные, гепатиты, нефриты, миокардиты и др.); местные глюкокортикостероидные препараты при лекарственных аллергодерматозах; десенсибилизирующая неспецифическая терапия. Терапия лекарственной аллергии аналогична терапевтической тактике при аллергических заболеваниях того же органа или системы.

Гипосенсибилизация при лекарственной аллергии может проводиться только по строгим показаниям: необходимость назначения р-лактамных антибиотиков по жизненным показаниям у больных с аллергией к пенициллину (инфекция возбудителем, чувствительным к Р-лактамным антибиотикам, отсутствие выбора антибиотика) и положительной кожной пробой на пенициллин-полилизин, пенициллиновую кислоту и пенициллин G;

Профилактика лекарственной аллергии

Конкретные меры профилактики состоят в: тщательном выяснении аллергологического анамнеза; рациональном, исключающем полипрагмазию применении лекарственных веществ; обоснованном использовании антибактериальных препаратов, особенно при лихорадочных состояниях; санации хронических очагов инфекции; учете возможных перекрестных аллергических реакций при назначении препаратов, близких по хим. строению или фармакологическому действию; максимально осторожном проведении вакцинации и серопрофилактики больным аллергическими заболеваниями в условиях стационара; использовании отдельных стерилизаторов и шприцев для больных аллергическими заболеваниями.

15Отрицательное влияние лекарственных веществ на эмбрион и плод, (виды, профилактика). Мутагенность и канцерогенность. Лекарственная зависимость (пристрастие) и токсикомания (определение); виды наркоманий. Медицинские и социальные аспекты борьбы и профилактики. Различают три патологических варианта действия лекарственных средств на плод:1.Эмбриотоксическое действие — неблагоприятное воздействие на эмбрион до 12 недель беременности, не связанное с нарушением органогенеза). действие заключается в отрицательном влиянии вещества на зиготу и бластоцисту, находящихся в просвете фаллопиевых труб или в полости матки. Чаще всего результатом является формирование грубых пороков развития, что приводит к прерыванию беременности. Подобным действием обладают некоторые антибиотики, а также гормоны (например эстрогены), цитостатики, барбитураты, сульфаниламидные препараты. 2Тератогенное действие Наиболее опасное время беременности — первый триместр (3-8-я недели).препаратов представляют наибольшую опасность, так как приводят к развитию врождённых аномалий у плода антифолиевые препараты, андрогены и диэтилстильбэстрол. антиэпилептические средства, включая дифенин, фенобарбитал, алкилирующие средства (цитостатики), пероральные антидиабетические средства. салицилаты, антибиотики (левомицетин, тетрациклины), противотуберкулезные средства, фторотан (опасен для служащих анестезиологических отделений), антагонисты витамина -К, бензодиазепины, мепротан, нейролептики, мочегонные и пр. 3Фетотоксическое действие — неблагоприятное воздействие на эмбрион после 12 недель беременности, также не связанное с нарушением органогенеза. Фетотоксическое действие проявляется в закрытии естественных отверстий плода, развитии гидрогенеза, гидроцефалии и специфических повреждений органов Мутагенность — способность повреждать генетический аппарат клетки и вызывать мутации. Наиболее выраженным мутагенным действием обладают цитостатики и антиметаболиты, используемые для лечения злокачественных новообразований и как иммунодепрессанты . Противоопухолевые антибиотики (актиномицин О, адриамицин, блеомицин, дауномицин, митомицин С) индуцируют хромосомные аберрации в клетках человека.Канцерогенность — способность лекарственных веществ вызывать развитие злокачественных опухолей. Каждое мутагенное вещество всегда рассматривают как канцерогенное. Пристрастие характеризуется непреодолимым стремлением к повторному употреблению психоактивных средств с наркотическим действием для достижения эйфории, либо уменьшения психического и/или физического дискомфорта, возникающего вследствие лишения наркотиков. Проявления эйфории — чувство удовлетворения, эмоциональная разрядка, галлюцинации, повышение работоспособности и жизненных сил или легкое успокоение. На этапе психической зависимости лишение наркотического средства вызывает психические нарушения — депрессию, раздражительность, агрессию, бессонницу, страх, прострацию. При физической зависимости прекращение приема наркотика или введение его антагонистов сопровождается развитием абстинентного синдром. Виды наркомании Опиомания (опиизм) — это наркомания, связанная с привыканием к медицинским или самодельным препаратам опия. Разновидностью опиомании является морфинизм, Гашишизм возникает при пристрастии к наркотическим препаратам различных сортов конопли Кокаинизм — это более тяжелый вид наркомании по сравнению с гашишизмом не только по медицинским, но и по социальным последствиям. Из лекарствомании довольно часто наблюдается барбитуромания — токсикомания злоупотреблении стимуляторами нервной системы. Их часто начинают принимать для повышения работоспособности, преодоления усталости и сонливости во время работы в ночное время, перед экзаменами, выступлениями, конкурсами, спортивными соревнованиями, наиболее распространены кофеин и теин. Токсикомания — это хроническое наркологическое заболева­ние, возникающее в результате потребления психоактивных препаратов лекарственных средств, химических и раститель­ных веществ), не включенных в официальный список наркоти­ческих средств и характеризующееся развитием явле­ний психической и в ряде случаев физической зависимости и изменением толерантности по отношению к потребляемому одурманивающему средству.

16Средства, влияющие на афферентную иннервацию (определение, классификация.) Фармакологическая характеристика вяжущих, обволакивающих и адсорбирующих средств. Применение. Характеристика раздражающих средств (эффекты и механизм их развития). Возбуждение с периферии в центр, в ЦНС, передают чувствительные нервы. Поэтому средства, действующие на афферентную иннервацию, делятся также на 2 группы: 1 средства, УГНЕТАЮЩИЕ чувствительность афферентных нервов; сюда относятся:а) местные анестетики;б) вяжущие;в) обволакивающие (и мягчительные);г) адсорбирующие средства;2 средства, ВОЗБУЖДАЮЩИЕ афферентные нервы, то есть ющего типа, а точнее, средства, избирательно возбуждающие окончания чувствительных нервов кожи или слизистых оболочек.: а) раздражающие средства;б) стимуляторы дыхания рефлекторного действия; в) отхаркивающие рефлекторного действия; г) горечи; д) слабительные; е) желчегонные рефлекторного действия. Фармакологическая характеристика вяжущих, обволакивающих и адсорбирующих средств. Вяжущие средства при нанесении на слизистые оболочки, кожу. раневые поверхности вызывают уплотнение поверхностного слоя ткани (дубящее действие) с уменьшением ее проницаемости за счет неспецифических физико-химических изменений коллоидов клеток, внеклеточной жидкости, слизи, экссудата. Взаимодействуя с белками, они образуют нерастворимые албуминаты (коагуляция). Формируется плотная эластичная пленка, защищающая ткани от воздействия раздражающих веществ, уменьшающая боль, способствующая сужению капилляров, уменьшению гиперемии, уплотнению стенки сосудов, снижению секреции желез и активности ферментов Действие противовоспалительное и противомикробное.Соли тяжелых металлов, такие как свинца ацетат, висмута субнитрат (висмута нитрат основной), алюминия ацетат (квасцы), цинка окись, серебра нитрат, оказывают дубящее действие, подсушивают слизистую оболочку. Вяжущие средства органической природы не оказывают выраженного дубящего действия, в меньшей степени подсушивают ткани :шалфея лист, дуба кора, зверобоя трава, ромашки цветки, плоды черники и черемухи, чая листья, арники цветки, лапчатки, змеевика, кровохлебки корневища и т.д. Раствор танина применяется для промывания желудка при лечении отравлений, поскольку он осаждает многие алкалоиды и соли тяжелых металлов.Обволакивающие средства При их применении на поверхности ткани образуется слой слизи, предохраняющий чувствительные нервные окончания от раздражения и оказывающий неспецифическое болеутоляющее и противовоспалительное действие. (слизи из картофельного и рисового крахмала, листьев и цветков мальвы, отвары из корня и листьев алтея, окопника лекарственного, семян льна, овса, раствор яичного белка и т.д.). Коллоидные растворы, обладающие обволакивающими свойствами, могут образовывать и некоторые неорганические вещества, например, магния трисиликат, (алгелдрат (алюминия гидроокись). Обволакивающие средства применяют в форме полосканий и «ванночек» при лечении воспалительных заболеваний, пролежневых язв, кератозов слизистой оболочки полости рта. В качестве противоязвенных и противодиарейных средств их часто назначают внутрь при катаральных и язвенных повреждениях слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (гастриты, энтериты, колиты), так как они защищают слизистую оболочку от раздражений. Адсорбирующие средства — тончайшие измельченные нерастворимые индифферентные порошки с большой адсорбционной способностью, связывающие на своей поверхности различные вещества, уменьшая всасывание последних, механически защищая слизистую оболочку и находящиеся в ней окончания чувствительных нервов Наиболее часто используют, уголь активированный, глину белую. При метеоризме (для поглощения газов), заболеваниях желудочно-кишечного тракта и при острых отравлениях внутрь назначают уголь активированный. При заболеваниях кожи и слизистых оболочек наружно применяют тальк, глину белую,магния окись, цинка окись и т.д. Раздражающие средства — лекарственные средства, фармакологическое действие которых обусловлено главным образом возбуждающим влиянием на окончания афферентных нервов кожи и слизистых оболочек.

К раздражающим средствам относят некоторые синтетические вещества и продукты растительного происхождения. Из синтетических веществ свойствами Р. с. обладают аммиак, муравьиная кислота, этиловый спирт, дихлорэтилсульфид (иприт), трихлортриэтиламин, метилсалицилат, производные никотиновой кислоты (например, -бутоксиэтиловый эфир никотиновой кислоты, этилникотинат) и др.

Источник