Провизору (фармацевту) для изготовления эффективных и безопасных лекарственных форм необходимо учитывать свойства входящих в состав ингредиентов. Рассмотрим основные химические, физические и технологические свойства порошков.

Содержание основного вещества (массовая доля) в фармацевтических субстанциях составляет, как правило, не ниже 98-99%.

Содержание газов (O2, СО 2, N2 и др.) как адсорбированных на поверхности, так и попавших внутрь частиц в процессе изготовления или при последующей обработке. Большие количества газов увеличивают хрупкость порошков и затрудняют переработку, в частности растворение, гранулирование.

Содержание воды (влажность). Большие количества воды, особенно кристаллизационной, определяют свойства порошков. При хранении возможно или отсыревание, или высыхание порошков, сопровождающееся изменением качественных или количественных характеристик.

Пирофорность — способность порошка к самовозгоранию при соприкосновении с воздухом. Пирофорность может привести к воспламенению порошка и даже взрыву. Особенно это относится к очень мелким порошкам органических соединений. В связи с этим при работе с фармацевтическими порошками обязательно соблюдение специальных мер безопасности и личной гигиены.

Форма частиц. Для определения формы частиц используют оптические или электронные микроскопы. Форма частиц существенно влияет на технологические свойства порошка, а также на плотность, прочность и однородность фармацевтических препаратов. В зависимости от метода получения форма частиц порошка может быть:

— сферической (порошки, полученные методом распылительной сушки);

— осколочной (измельчение в шаровых мельницах);

— тарельчатой (измельчение в вихревой мельнице);

Первичная форма частиц может несколько видоизменяться при последующей обработке порошка (размол, грануляция и др.). Порошки, содержащие мелкие частицы, на предприятиях-изготовителях подвергают дополнительной обработке для укрупнения частиц, снижения пылящих свойств, улучшения сыпучести путем грануляции.

Грануляция — получение крупных порошков в виде гранул (обычно образуется при увлажнении порошка раствором связующего с последующей сушкой и просевом через крупное сито).

Гранулометрический состав порошка — количественное содержание массы частиц в определенных фракциях по отношению к общему количеству. Его выражают обычно либо в виде таблиц, либо графически в виде кривой зернистости. В зависимости от крупности частиц для определения гранулометрического состава порошка используют ситовый, микроскопический и другие виды анализа.

Удельная поверхность порошка представляет собой сумму наружных поверхностей всех частиц, имеющихся в единице его объема или массы. Для фармацевтических порошков характерна поверхность от 0,01 до 100 м 2/г, хотя в отдельных случаях у очень мелких порошков она может достигать и значительно большей величины (например 400 м 2/г для активированного угля). От величины удельной поверхности зависит поведение порошков при формовании и переработке.

Насыпная плотность — объемная характеристика порошка, представляющая собой массу единицы его объема при свободной насыпке. Ее величина зависит от плотности упаковки частиц порошка при свободном заполнении ими какого-либо объема. Она тем больше, чем крупнее и более правильной формы частицы порошка и чем больше их пикнометрическая плотность. Наличие выступов и неровностей на поверхности частиц, а также увеличение поверхности в связи с уменьшением размера частиц повышает межчастичное трение, что затрудняет их перемещение относительно друг друга и приводит к снижению насыпной плотности.

Сыпучесть порошка (Vc, г/с) — способность порошка с определенной скоростью вытекать из отверстий. Сыпучесть выражают числом секунд, за которое 50 г порошка вытекает через калиброванное отверстие конусной воронки диаметром 2,5 мм. Сыпучесть порошка обычно уменьшается, а время истечения возрастает при увеличении удельной поверхности и шероховатости частиц, а также усложнении их формы, так как при этом затрудняется относительное перемещение частиц. Увлажнение порошка понижает сыпучесть, тогда как введение скользящих веществ (аэросила, талька) — значительно повышает. Сыпучесть характеризуется как:

— отличная — 8,6-12 г/с;

— хорошая — 6,6-8,5 г/с;

— удовлетворительная — 3-6,5 г/с;

— допустимая — 2-3 г/с;

— очень плохая — 0,3-1 г/с.

Свободная поверхностная энергия — это сумма неуравновешенных молекулярных сил, находящихся на поверхности данного вещества. Для расчета поверхностной энергии применяют закон Гиббса. В соответствии с ним изменение поверхностной энергии определяют по формуле:

где AG — изменение свободной поверхностной энергии, Н/м; AS — изменение площади поверхности; д — поверхностное натяжение, Н/м.

Запас свободной поверхностной энергии имеет большое значение для технологии лекарственных форм, так как приводит к увеличению терапевтической активности лекарственных веществ, стабильности при хранении лекарственных форм.

Исследование проходило на базе аптеки №

Аптека осуществляет свою деятельность на основе полного хозяйственного ведения, действует на основании устава предприятия, руководствуется в своей работе действующим законодательством, приказами МЗ РФ и другими руководящими документами, регламентирующими работу аптечных учреждений.

В аптеке функционируют пять отделов:

· Готовых лекарственных форм

2.2 Пример лабораторного анализа порошков фенобарбитала с полным теоретическим обоснованием хода анализа и расчетной аргументацией

Состав: Фенобарбитала 0,03 г

Характеристика лекарственной формы и используемых для контроля нормативных документов

На анализ в Центр контроля качества лекарственных средств поступили порошки фенобарбитала, изготовленные в аптеке для внутреннего применения, дозированные, сложные по составу. Порошки отпускаются только по рецепту врача, так как в состав входит фенобарбитал, относящийся к списку сильнодействующих веществ и подлежащий предметно-количественному учету. Сахар выполняет роль вспомогательного вещества.

Контроль качества порошков будет осуществляться в соответствии с

требованиями следующих нормативных документов:

Методических рекомендаций по анализу лекарственных форм,

изготовленных в аптеках;

Приказа МЗ РФ № 751 н.

Контроль оформления порошков

Порошки должны быть оформлены этикеткой «Порошки» с зеленым сигнальным цветом, обозначающим способ применения лекарственной формы.

На этикетке указываются номер аптеки и её адрес, номер рецепта и ФИО больного, так как порошки фенобарбитала отпускаются только по рецепту врача.

На этикетке должны быть также следующие обозначения:

· Состав порошков, число доз;

· Дата изготовления и срок годности;

· Предупредительные надписи «беречь от детей», «хранить в сухом и защищенном от света месте».

Заключение: порошки соответствуют по оформлению требованиям приказа МЗ РФ № 751 н (приложение 1).

Выбор упаковки зависит от физико-химических свойств ингредиентов порошка. Фенобарбитал устойчив к воздействию факторов внешней среды, сахар гигроскопичен. Поэтому порошки должны быть упакованы в вощеные капсулы и отпущены в пакете или коробке, оформленные этикеткой. Заключение: порошки фенобарбила упакованы в вощеные капсулы и отпущены в пакете с соответствующей этикеткой.

Оценка внешнего вида порошков

Внешний вид порошков позволяет сделать предварительное заключение подлинности порошка, о правильности выполнения стадий измельчения и смешивания ингредиентов.

Фенобарбитал и сахар — кристаллические вещества белого цвета и без запаха. Приготовленные из них порошки должны обладать аналогичными свойствами. При рассматривании порошков невооруженным глазом не должно быть отдельных частиц, блесток, вкраплений, что свидетельствует об однородности порошков.

Заключение: поступившие на анализ порошки мелкоизмельченные, однородные, белого цвета и без запаха. Контроль массы отдельных порошков Данный показатель позволяет проконтролировать стадию дозирования порошков. Масса каждого порошка должна соответствовать массе порошка по прописи с тем, чтобы обеспечить дозировку фенобарбитала.

Контроль массы отдельных доз проводят в выборке из трех порошков в соответствии с требованиями приказа МЗ РФ № 751 н. Каждый из трех порошков взвешивают на ручных весах ВР-1, затем рассчитывают абсолютное и относительное отклонения. Абсолютное отклонение определяют по разнице между фактической массой и массой порошка по прописи. Относительное отклонение вычисляют как отношение абсолютного отклонения к массе порошка по прописи и выражают в процентах.

Величина относительного отклонения не должна превышать допустимого отклонения, нормированного приказом МЗ РФ № 751 н (приложение 3). Результаты контроля массы отдельных порошков представлены в таблице 2.

Заключение: развеска порошков не соответствует прописи.

Испытание на подлинность

При испытании на подлинность устанавливают наличие в порошке только действующего вещества — фенобарбитала. По химическому строению фенобарбитал относится к циклическим уреидам, обладает кислотными свойствами. Благодаря кислотным свойствам уреиды образуют окрашенные комплексные соли с катионами тяжелых металлов в присутствии эквивалентного количества раствора натрия гидроксида. Наиболее чувствительной является реакция комплексообразования с солями кобальта:

Чувствительность данной реакции составляет по ФС «Фенобарбитал» 0,05 г. Литературные данные свидетельствуют, что реакция возможна и при содержании 0,01 г фенобарбитала (Справочник провизора — аналитика под редакцией Волоха Д.С. и Максютиной Н.П.). Исходя из чувствительности реакции, рассчитывают навеску порошка, необходимую для выполнения реакции:

0,33 г порошка — 0,03 г фенобарбитала

Х г порошка — 0,01 г фенобарбитала

Присутствующий в порошках сахар не мешает обнаружению фенобарбитала.

Методика: 0,11 г порошка взбалтывают с 10 каплями спирта этилового 96 %, прибавляют 1 каплю раствора кобальта нитрата, 1 каплю раствора натрия гидроксида; появляется сине-фиолетовое окрашивание.

Реакция с раствором кобальта нитрата является групповой для барбитуратов. Селективной для фенобарбитала является реакция конденсации с формальдегидом в присутствии серной кислоты концентрированной. Химизм реакции до конца не установлен. Предполагают, что реакция протекает за счет фенильного радикала.

Чувствительность реакции 0,02 г фенобарбитала (Методы анализа лекарств, Максютина Н.П. и др.).

Для выполнения реакции необходимо взять порошка:

0,33 г порошка — 0,03 г фенобарбитала

Х г порошка — 0,02 г фенобарбитала

Сахар не мешает обнаружению фенобарбитала.

Методика: в пробирку помещают 0,22 г порошка, прибавляют 1-2 мл формалина и нагревают на кипящей водяной бане. После охлаждения приливают по стенкам пробирки 1-2 мл серной кислоты концентрированной и осторожно нагревают; на границе раздела слоев появляется розовое окрашивание.

Заключение: результаты реакций положительные.

Количественное определение фенобарбитала

Определение фенобарбитала проводится с целью обеспечения его дозы.

Потери лекарственного вещества возможны на стадиях взвешивания, измельчения и смешивания. Однако они не должны превышать допустимы норм, регламентированных приказом МЗ РФ № 751 н.

Фенобарбитал обладает кислотными свойствами, следовательно, его можно определить алкалиметрическим методом в спиртоводной среде. Сахар определению не мешает.

Расчет навески порошка:

Анализ выполняют в полумикроварианте, поэтому расход титранта должен быть от 5 мл до 10 мл.

Полученная навеска не превышает массу одного порошка и позволяет проконтролировать равномерность распределения фенобарбитала в порошковой массе.

Оценку содержания фенобарбитала проводят на основании расчета относительного отклонения и сравнения его с допустимыми нормами, изложенными в приказе МЗ РФ № 751 н (приложение 3). Результаты расчета относительного отклонения представлены в таблице 3.

Заключение: содержание фенобарбитала соответствует прописи. После завершения анализа делают общее заключение о соответствии или несоответствии порошков прописи. Если порошки не соответствуют прописи, то конкретно указывают, по каким показателям они не соответствуют прописи.

В нашем случае общее заключение будет следующим: порошки фенобарбитала не соответствуют прописи по массе отдельных доз.

Контроль качества порошков

Качество порошков оценивают по следующим параметрам.

* Проверка документации и оформления порошков. Проверяют соответствие записей в рецепте и ППК, рецепте и этикетке, правильность расчетов (письменный контроль). Контролируется правильность написания этикетки: наличие ФИО больного, номера жетона, даты изготовления, срока годности, цены, способа приема, наличие подписи приготовившего, ставят подпись проверившего и отпустившего лекарственную форму.

* Упаковка. Соответствие упаковочного материала свойствам веществ, входящих в состав лекарственной формы.

* Цвет, запах (органолептический контроль).

* Однородность контролируют в процессе приготовления порошка. Однородность проверяют после нажатия головкой пестика на массу порошка: на расстоянии 25 см от глаза не должно быть видимых отдельных частиц, блесток.

* Сыпучесть также проверяют в процессе приготовления порошка. При пересыпании массы порошка из одной капсулы в другую не должно наблюдаться его комкования.

* Отклонения в массе отдельных доз (по приказу № 305). Физический контроль порошков заключается в проверке массы отдельных доз, входящих в данную лекарственную форму (но не менее 3 доз). Затем находят отклонения в массе каждой дозы и сравнивают с приказом МЗ РФ № 305 от 16.10.1997 г. «О нормах отклонений, допустимых при изготовлении ЛС и фасовке промышленной продукции в аптеках».

* При химическом контроле качественный и количественный анализ проводят с учетом входящих в состав ингредиентов, с подбором рациональных методик анализа.

* Для качественного анализа порошков можно воспользоваться рефрактометрическим методом анализа. Показатель преломления измеряют для раствора, полученного растворением порошка в определенном количестве растворителя (воды, раствора кислоты или щелочи). При анализе сложных порошков используют общие приемы анализа многокомпонентных смесей с учетом свойств ингредиентов.

Порошки хранят в упаковке, предохраняющей от внешних воздействий и обеспечивающей стабильность препарата в течение указанного срока годности, в сухом и, если необходимо, в прохладном, защищенном от света месте.

При хранении порошков возможно их расслоение, в связи с этим перед проведением анализа необходимо дополнительное перемешивание.

Рассмотрим анализ сложного порошка.

Rp.: Ac. Ascorbinici 0,1

Ac. nicotinici 0,05

S. По 1 порошку 3 раза в день.

Описание. Белый кристаллический порошок без запаха.

Определение подлинности Определяют без разделения ингредиентов.

* 0,02 г порошка растворяют в 1 мл воды, прибавляют 1 каплю раствора серебра нитрата, образуется темный осадок.

* К 0,02 г порошка прибавляют 2 мл воды, 2-3 капли йодкрахмального раствора (10 мл воды, 0,5 мл раствора крахмала, 1 капля 5% раствора йода). Жидкость обесцвечивается.

* 0,01 г смеси наносят на полоску фильтровальной бумаги, прибавляют 5 капель раствора меди(II) сульфата и 1 мл раствора аммония роданида. Появляется зеленое окрашивание.

* К 0,1 г порошка прибавляют 1 мл воды, 2-3 капли пергидроля и кипятят 2-3 мин, после охлаждения добавляют 2-3 капли реактива Фелинга и снова нагревают. Образуется красный осадок.

* К 0,02 г порошка прибавляют 0,02 г тимола, 5-6 капель концентрированной серной кислоты и 1-2 капли воды. Появляется красно-фиолетовое окрашивание.

0,1 г препарата растворяют в 5 мл воды, прибавляют 3-4 капли фенолфталеина и титруют раствором натрия гидроксида (0,1 моль/л) до розового окрашивания (объем V). Mr кислоты никотиновой — 123,1.

В оттитрованном растворе кислоту аскорбиновую определяют раствором йода (0,05 моль/л) до неисчезающего слабо-желтого окрашивания (объем V1). Mr кислоты аскорбиновой — 176,1.

Глюкозу определяют рефрактометрически. 0,2 г порошка растворяют в 2 мл воды и определяют показатель преломления водного раствора.

F глюкозы (безводной) = 0,00142. Расчет содержания глюкозы производят по формуле:

где n — показатель преломления водного раствора препарата; n0 — показатель преломления воды; С 1 — концентрация аскорбиновой кислоты в водном растворе, %; F1 — фактор показателя преломления водного раствора аскорбиновой кислоты (0,00162); С 2 — концентрация никотиновой кислоты в водном растворе, %;F2 — фактор показателя преломления водного раствора никотиновой кислоты; P — средняя масса порошка, г;A — количество воды, взятое для растворения навески, мл; B — содержание влаги в глюкозе, %; mн — навеска порошка, г.

Алгоритм внутриаптечного контроля внутриаптечной заготовки порошков папаверина гидрохлорида и сахара 0,2 №100

Проверяется запись в книге учета лабораторных и фасовочных работ

папаверина гидрохлорида 2,0

Дозы не превышены.

Порошок однородный, сыпучий. Проверка сыпучести и однородш ги смешения проводится до разделения массы на дозы.

Количество доз: 100 mпор = 0,22 доп.отк = ± 10%

У каждой серии внутриаптечной заготовки проверяется обязательно не менее 3-х порошков

масса папаверина = 2,0 доп. отклонение = ± 4%

* Оформление результатов контроля

заполнить «Журнал регистрации результатов органолептического, физического и химического контролдя внутриаптечной заготовки, лекаоственных форм, изготовленныхт по индивидуальным рецептам(требованиям ЛПУ), концентратов, полуфабрикатов, тритураций, спирта этилового и фасовки» в книге учета лабораторных и фасовочных работ поставить номер анализа и подпись провизора-аналитика

* Оформление к отпуску

Дозы порошка завернуты в вощёные или парафинированные капсулы и положены в картонную коробку. Основная этикетка: «Внутреннее». Предупредительная надпись: «Беречь от детей». На этикетке указаны:

— наименование и местонахождение аптечного учреждения

— состав порошков на русском языке

Внутриаптечное изготовление лекарственных средств позволяет решать очень серьезные проблемы, связанные с назначением индивидуальных дозировок препарата. Зачастую необходимый пациенту режим дозирования практически невозможно адекватно обеспечить, применяя лекарственные средства, производимые фармацевтическими заводами.

Что касается возрастных препаратов — для детей, людей пожилого возраста, здесь внутриаптечное изготовление лекарственных средств особенно необходимо. Ребенок любого возраста, от новорожденных до подростков, требует особых подходов в назначении. Индивидуальный подход дает возможность снизить частоту развития побочных действий, учесть особенности транспорта и биотрансформации лекарственных средств в зависимости от особенностей пациента. Еще один важный вопрос, который может решить производственная аптека, касается возможности замены многих лекарственных средств одним или несколькими комбинированными. При этом определить, подлежат ли препараты объединению в одной лекарственной форме, может решить только фармацевт.

В ряде случаев комбинированный препарат может быть изготовлен в форме суппозиториев, что имеет ряд преимуществ — снижение дозировок (до уровня инъекционных форм), исключение эффекта первичного прохождения через печень.

В психофармакологии часто используются очень низкие дозировки препаратов, которые промышленность почти не выпускает. Приготовление лекарственных средств по экстемпоральным рецептам помогает решать вопросы индивидуальной непереносимости компонентов препарата, в частности за счет уменьшения количества вспомогательных веществ.

Все это возможно только при условии внутриаптечного изготовления лекарственных препаратов.

Список использованных источников